2024 诺奖得主 David Baker 团队于 2025 年 9 月发表研究，提出 pH 敏感结合剂（pH-LYTAC）设计方案，为溶酶体靶向降解（LYTAC）技术突破瓶颈。其核心原理是利用组氨酸的 pH 响应特性（侧链 pKa≈6.04）：在结合剂与靶分子结合界面或内部引入组氨酸，中性 pH（如血液 pH7.4）下保持高亲和力结合，酸性 pH（如内吞体 pH5.0-6.5）下组氨酸质子化致结合力下降、解离。该设计使 pH-LYTAC 可循环利用，避免传统 LYTAC 共水解问题，如靶向 EphA2 时降解效率达 90%（传统仅 50%），为蛋白降解及靶向治疗提供新策略。
Nature 最新研究揭示肿瘤免疫新靶点 NNMT 的发现与转化路径，为 CAFs 靶向治疗提供新方向。研究首先通过空间转录组 / 单细胞测序，发现 NNMT 在卵巢癌、肺癌等多癌种 CAF 中高表达，且与 CD8⁺T 细胞数量负相关；基因敲除实验证实 CAF 中 NNMT 敲除可依赖 CD8⁺T 细胞抑制肿瘤生长；机制上，NNMT 通过消耗 SAM 致 H3K27me3 低甲基化，促进 CAF 分泌补体、招募 MDSCs 形成免疫抑制微环境。团队进一步开发出 IC₅₀<10nM 的 NNMT 抑制剂，单药抑瘤率 60%-80%，联合免疫检查点抑制剂更使肿瘤完全消退率达 40%，为临床转化奠定基础。
文章源于 “大鱼科学” 公众号，聚焦 2025 年诺贝尔生理学或医学奖所属的调节性 T 细胞领域，核心探讨 CAR-T 细胞治疗的优化难题。目前体外筛选 CAR-T 细胞成果颇丰，但最新研究发现，筛选环境换为体内后结论大不同：如 RASA2 基因体外优势未在体内体现，CDKN1B 基因却在体内显著提升 CAR-T 功能与肿瘤治疗效果。文章还指出，体内与体外制备的 CAR-T 存在生物学行为差异，传统体外模型策略是否适用于体内制备仍存疑，为 CAR-T 细胞设计与研究提供新思考。
为突破病毒载体介导体内 CAR-T 的安全与可控性难题，首项 LNP 介导体内生成 CAR-T 临床研究取得进展。该研究用抗 CD8 抗体修饰 LNP 靶向杀伤性 T 细胞，无需清淋预处理，采用 “每两天 1 剂共 3 剂” 方案，6 小时即观察到 B 细胞减少，高剂量组 CAR 阳性 CD8⁺T 细胞占比最高达 60%，B 细胞清除可持续 10 天至 1 月。虽 CAR 表达仅约 2 天、清除持久性不及自体 CAR-T，但初步验证了安全性与有效性，为自身免疫病治疗及 “疫苗式 CAR-T” 模式提供新技术路径。
本文系统解析脂质纳米颗粒（LNP）的机制与应用。先阐述 LNP 的磷脂双分子层因熵增原理自发形成，与细胞膜融合需克服水分子排斥力，对比其与 Lipofectamine 2000（初代脂质体）、PEI（聚合物）的差异。重点介绍 LNP 在 in vivo CAR-T 的应用：通过化学成分改造减少肝靶向，偶联 CD3/CD8 等抗体实现细胞靶向，如虹信生物 HN2301（CD8 靶向 LNP 递送 CD19 CAR mRNA），在 SLE 临床中 6 小时生成 CAR-T、清除 B 细胞，无需清淋且安全性良好，为自免疾病治疗提供低成本、快速起效的新路径，同时指出 B 细胞清除深度待观察。
CAR-T 技术的发展离不开多位科学家的突破。Zelig Eshhar 作为概念奠基人，1989 年在《PNAS》发表研究，构建含抗体 scFv 与 CD3ζ 的第一代 CAR，实现 T 细胞 MHC 非依赖性杀伤肿瘤，但存在活化弱、扩增不足问题。2003 年 Michel Sadelian（CD28 共刺激域）与 Dario Campana（4-1BB 共刺激域、抗 CD19 CAR）开发第二代 CAR-T，解决扩增难题。Steven A. Rosenberg 以 IL-2 和 LAK 疗法打开过继细胞治疗大门，Carl June 团队用 4-1BB 型抗 CD19 CAR 治愈患者艾米莉，推动首款 CAR-T Kymriah 于 2017 年获批，开启细胞免疫治疗新时代。
