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诺奖得主David Baker开发出pH-敏感的Binder,可以用于蛋白降解领域

发布日期:2025-10-11 浏览量:28

文章来源公众号:生物快评           作者:sw


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David Baker2024诺贝尔化学奖的主,华盛顿大学教授

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2025929David Baker2024诺贝尔化学奖得主发表了一篇《Computational design of pH-sensitive binders》,这篇文章利用对Binder的结合界面增加组氨酸来让其具有pH的敏感性。

背后生化化学原理

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氨基酸的结构上,一端为氨基NH2,一端为COOH基团,中间为一个CH,其中CH上为侧链基团,R基团的差异就会导致氨基酸性质的改变。那么根据R基团的差异,可以将氨基酸分成4类:非极性氨基酸(就是不电离,不亲水的氨基酸);极性氨基酸(就是不带电,但是亲水的氨基酸);碱性氨基酸(即在中性pH下带正电的氨基酸);酸性氨基酸(即在中性pH下带负电的氨基酸)。

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20种氨基酸分类表(4大类)

氨基酸的电解和电离常数pKa

因为氨基酸同时具有酸性基团COOH和碱性基团NH2,且有些R基团会额外电离,所以每个氨基酸的每个基团都有自己的电离常数,pKapKa 是衡量一个酸强弱的定量指标。

Ka 是这个解离反应的平衡常数,其表达式为:图片
其中,[ ] 表示浓度。pKa值越小,酸性越强;pKa值越大,酸性越弱。

pKa Ka 的负常用对数:图片图片

氨基酸的电解,比如每个氨基酸都有电解常数1pKa1COOH电解释放H+的能力),NH2基团的电解常数pKa2(NH2释放H+的能力)。其中有7个氨基酸的R基团也能够电离,所以他们额外有了pKR(即R基团电离释放H+的能力)。

7个氨基酸即3个碱性氨基酸LysineArgineHistidine2个酸性氨基酸aspartic acidglutamic acid

以及1个亲水性的Cysteine,因为其侧链含有巯基(R-SH),该基团在碱性环境中可作为质子供体,失去质子后形成硫醇阴离子(R-S⁻);一个疏水性的Tyrosine(酪氨酸的酚羟基可发生去质子化,该化学特性与苯酚(由苯环和氧原子构成)类似,固有pKr)。

 氨基酸的等电点

如刚才介绍的氨基酸的电离常数,可以发现氨基端和羧基端和部分的R基团都对氨基酸的整体电离有贡献作用,此外氨基酸所处在的环境pH也会影响氨基酸的电离。溶液环境的pH值决定了这些基团的解离状态:

在低pH(酸性)环境中,溶液中的H⁺浓度高,会抑制羧基的解离,并促使氨基结合H⁺。因此,氨基酸整体带正电荷。

在高pH(碱性)环境中,溶液中的OH⁻会中和H⁺,促使羧基解离释放H⁺,同时氨基也难以结合H⁺。因此,氨基酸整体带负电荷。

随着pH值从低到高变化,氨基酸的净电荷会从正电荷逐渐变为负电荷。在这个变化过程中,必然存在一个特定的pH值,使得氨基酸的正负电荷数恰好相等,净电荷为零。这个pH值就是该氨基酸的等电点(pI)。

如下图给出了20个氨基酸的pKapI值。

 Amino   Acid

 Abbreviation

 Structure 

 MW

 pKa   (25 °C)

 pI   (25° C)






-CO2H 

 -NH2

 Side   chain R


 Alanine

 Ala

 A

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 89.10

 2.35

 9.87


 6.11

 Arginine

 Arg

 R

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 174.20

 1.82

 8.99

 12.48

 10.76

 Asparagine

 Asn

 N

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 132.12

 2.14

 8.72


 5.43

 Aspartic   Acid

 Asp

 D

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 133.11

 1.99

 9.90

 3.90

 2.98

 Cysteine

 Cys

 C

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 121.16

 1.92

 10.70

 8.37

 5.15

 Glutamic   Acid

 Glu

 E

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 147.13

 2.10

 9.47

 4.07

 3.08

 Glutamine

 Gln

 Q

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 146.15

 2.17

 9.13


 5.65

 Glycine

 Gly

 G

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 75.07

 2.35

9.78


 6.06

 Histidine

 His

 H

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 155.16

 1.80

 9.33

 6.04

 7.64

 Isoleucine

 Ile

 I

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 131.18

 2.32

 9.76


 6.04

 Leucine

 Leu

 L

 图片

 131.18

 2.33

 9.74


 6.04

 Lysine

 Lys

 K

 图片

 146.19

 2.16

 9.06

 10.54

 9.47

 Methionine

 Met

 M

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