体内 CAR-T 研究中，环状 RNA（circRNA）凭借高稳定性、长效表达、低免疫原性等优势成为新方向。Orna Therapeutics 的 CD19 panCAR 通过 LNP 靶向 T 细胞、NK 细胞等，在非人灵长类动物中实现 B 细胞完全耗竭，计划 2026 年进临床；Orbital 的 OTX-201 在灵长类中达成免疫重置所需条件，同样瞄准 2026 年临床。此外，Strand Therapeutics 及国内团队研究显示，circRNA CAR-T 在肿瘤模型中可持久清除肿瘤，重塑微环境。circRNA 不仅用于自免和肿瘤，还在疫苗等领域推进，为体内 CAR-T 提供更优解决方案与成本优势。
iPSC 因集落生长、细胞连接强、对机械力和酶敏感等特性，消化需格外谨慎。常用方法包括酶法、机械法及酶 + 机械法，其中酶法因温和可控最常用。消化时需镜下观察克隆边缘卷曲、收缩等 “临界点”，宁轻勿重避免过度消化。吹打需用大口径枪头轻柔操作，目标为小细胞团而非单细胞。传代后加 Rock 抑制剂可抑制凋亡，提升存活率。若出现碎片多或贴壁慢，需排查消化时间、吹打力度、细胞状态等问题。掌握这些技巧，可轻松实现 iPSC 高效传代。
PROTAC 药物通过泛素 - 蛋白酶体系统靶向降解致病蛋白，是新药开发的重要突破。其由靶蛋白配体、E3 连接酶配体和连接子组成，可诱导三元复合物形成，介导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解。相比小分子抑制剂，PROTAC 具有剂量低、降解彻底、选择性高、克服耐药等优势。目前最成熟的 ARV-471 已进入临床三期，在 ESR1 突变乳腺癌中显著延长无进展生存期，FDA 已受理其新药申请。分子胶作为同类技术，以来那度胺为代表，而 PROTAC 因结构可塑性成为研究前沿，为癌症等疾病提供新疗法。
药代动力学（PK）研究药物在体内的 “命运”，核心是 ADME 四大过程：吸收（A）指药物从给药部位进入血液循环，受给药方式、剂型等影响，生物利用度衡量吸收效率；分布（D）体现药物在体内的分布差异，与分布容积、血浆蛋白结合率及生理屏障相关；代谢（M）主要在肝脏通过 CYP 酶系统等转化药物，改变其活性；排泄（E）以肾脏和胆汁为主，决定药物清除速度。关键参数如半衰期、清除率指导给药方案设计，在个体化用药、药物研发中至关重要。理解 PK 能帮助优化临床用药，提升疗效与安全性。
FDA 在《Clinical Pharmacology & Therapeutics》发表综述，梳理 2017-2025 年 7 款上市 CAR-T 的 PK/PD 数据，指出其暴露 - 疗效窗口由体内扩增峰值和记忆持续共同塑造，打破传统 “剂量决定疗效” 认知。CAR-T 呈现指数扩增后双指数衰减特性，PK 变异高达 165%-408%，与肿瘤负荷、年龄及制备工艺相关。模型显示高 Cmax 和 AUC0-28 与疗效及 CRS 风险正相关，但疗效瓶颈为 T 细胞耗竭而非剂量不足。重复给药暴露量暴跌成挑战，未来审评更关注工艺一致性与模型预测，推动细胞疗法进入 “扩增 - 存续” 新范式。
CAR-T 疗法在自身免疫性疾病治疗中可诱导免疫重置，5 年缓解率高达 92% ，但其存在适合患者群体小、生产供应难等不足。T 细胞衔接器（TCE）疗法在肿瘤治疗中疗效渐与 CAR-T 匹敌，且有望在自免疾病中展现优势，因自免疾病 B 细胞负荷低，TCE 药物有改进空间。TCE 疗法利用患者自身 T 细胞杀伤，与 CAR-T 输注编辑 T 细胞不同。虽 TCE 安全性优于 CAR-T，但有 CRS 等风险，目前在自免疾病中虽剂量低，却已显现疾病缓解迹象，未来高效 TCE 药物或助力自免疾病免疫重置。
