文章来源公众号：医麦客 作者：医麦客
in vivo CAR-T
in vivo CAR-T 是当下体内创新疗法领域中发展最快方向之一，其核心逻辑是将编码 CAR 的基因载体直接递送至患者体内，在体内完成 T 细胞的转染、激活与扩增，从而靶向杀伤肿瘤细胞。
目前，in vivo CAR-T 赛道整体处于临床前研发阶段，但已经有企业陆续推进临床（大多处于 1 期）或 IIT 研究。对于 in vivo CAR-T 而言，其开发关键在于递送载体，而当下主要聚焦于慢病毒载体与 LNP 两大递送系统，布局的企业也是趋于「五五开」。在适应症上，主要聚焦在血液瘤和自免上，少数还布局了实体瘤。
国际上，Umoja Biopharma、EsoBiotec（被阿斯利康收购）、Kelonia 等领军企业占据先发优势，已有管线进入临床，并陆续公布了临床数据。其中，Umoja 与国内原启生物、驯鹿生物和诺纳生物等均有合作，这种跨国合作模式能够有效实现技术互补与资源共享，加速了本土体内 CAR-T 疗法的创新迭代。
国内体内 CAR-T 细胞疗法赛道起步晚于国外，但发展迅速，目前已经超过 20 家企业入局这一赛道。今年 9 月，虹信生物在 The New England Journal of Medicine 上首次公布了基于 mRNA-LNP 的 In vivo CAR-T 候选药物 HN2301 治疗系统性红斑狼疮（SLE）患者的临床试验研究数据，初步证明了该候选产品的安全性和有效性，这也是在人体上的首次获得了临床验证。在今年 12 月，微滔生物、易慕峰生物、驯鹿生物、启函生物等企业均在 ASH 年会上公布了体内 CAR-T 的临床数据或临床前数据。
in vivo CAR-T 赛道已形成 「国际巨头引领 + 国内 Biotech 快速追赶」 的双线并行态势，资本与技术的双向驱动正加速行业从早期探索迈向产业化前夜。展望未来，技术层面、适应症层面、产业层面将是三大核心突破方向，而 in vivo CAR-T 也极有可能是体内细胞疗法领域最先跑出来的。
in vivo TCR-T
目前，in vivo TCR-T 还是一个非常新的方向，其核心逻辑与 in vivo CAR-T 相似，它通过载体将肿瘤抗原特异性的 TCR 基因递送至体内 T 细胞，让 T 细胞获得识别肿瘤抗原的能力。不过 in vivo TCR-T 的开发门槛显著高于 in vivo CAR-T，TCR 对 MHC 分子的依赖性强，需要匹配患者的 HLA 基因型，技术流程更复杂。
针对实体瘤开发 in vivo TCR-T 的公司披露的不超过三家。今年 11 月，香雪生命宣布与达冕疫苗达成战略合作，而此次战略合作的一个重要目标是开发 in vivo TCR-T 候选产品。
来恩生物在这一领域也曾有布局，据悉，其 mRNA 编码靶向 HBV 的 in vivo TCR-T 已被美国著名肿瘤研究所验证。在动物模型中，该候选疗法展现出显著的杀伤 HBV 阳性细胞的功能，治疗效果与体外工程化改造的 T 细胞相当，这为靶向 HBV 的 in vivo TCR-T 产业转化奠定了坚实的科学基础。
TScan Therapeutics 是国外的 TCR-T 企业，原本在探索多靶点 TCR-T 细胞疗法，今年 11 月宣布暂停后将转向实体瘤体内工程化 TCR-T 技术，且计划用慢病毒载体探索低成本递送方案。
mRNA-LNP TCE
TCE 是免疫细胞衔接器的典型代表，其核心原理是通过双特异性抗体的「桥接」作用，同时靶向 T 细胞表面的 CD3 分子和肿瘤相关抗原，直接激活 T 细胞的杀伤功能，全球已经有超过 10 款 TCE 疗法获批上市，是一个比较成熟的赛道，而 in vivo TCE 则是一个新兴方向。
12 月，剂泰科技自主研发的 mRNA 编码的双特异性 TCE 疗法 MTS105 相关成果发表在了 Nature Communications 上，标志着下一代 in vivo TCE 疗法赛道迎来中国「黑马」。MTS105 是一款 mRNA-LNP 候选药物，通过 mRNA 序列的优化，其能在体内表达靶向 GPC3×CD3 的双特异性 TCE，同时其去除了 Fc 片段，以获得更优化的 T 细胞激活窗口，其有望成为全球首款 mRNA 编码 TCE 实体瘤疗法。
研究数据显示，MTS-105 递送的 mRNA 被肝细胞摄取后在原位大量编码和分泌双特异性抗体，并能快速渗透到肝癌组织内，采用「特洛伊木马」策略，在肿瘤内部高效诱导 T 细胞的激活杀伤肿瘤。
研究数据表明，MTS-105 在两种肝原位癌小鼠模型中均实现剂量依赖的完全肿瘤消退，在低至 0.15 μg 剂量下试验小鼠实现 100% 完全缓解，肿瘤完全清除，而对照组的抗体性 TCE 在 1 mg/kg（约 20 微克）剂量下仅表现出约 50% 的肿瘤生长抑制，整体安全性良好。并且，经 MTS-105 治愈的无瘤小鼠在再次接种肿瘤后仍维持无瘤状态，证实该疗法可诱导长期免疫记忆效应。
in vivo CAR-M
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