十多年前，科学家们发现了一种名为白细胞介素-18（IL-18）的细胞因子，它在实验中增强了T细胞和NK细胞的免疫功能，被视为肿瘤免疫治疗的一匹黑马。
靠人体的免疫系统战胜癌症，是无数人前赴后继的追求，于是IL-18抗击癌症的临床试验很快就开始了。然而IL-18的II期试验，却扑街得格外惨烈。
不管把IL-18的使用量增大多少，60多名黑色素瘤患者中，也只有1名达到了部分缓解[1]。药物研发很快因此搁浅了，但这却让耶鲁大学的免疫学家Aaron King陷入了思考：别的重组人白介素药物都能应用到临床，为什么IL-18不行？
十年后，Aaron King带领的团队终于解开了这个谜题，他们发表在《自然》上的最新论文指出：IL-18没能起到抗肿瘤作用，是因为它进入体内后，癌细胞会大量分泌竞争性结合IL-18的受体IL-18BP，抢走了IL-18本该发挥的促免疫作用！
换句话说，癌细胞释放的“诱饵”，让IL-18BP成为了肿瘤微环境中的一个“分泌型免疫检查点”。研究团队从IL-18的2.5亿种变体中，筛选出了一个不会和诱饵结合的特殊型DR-18，用它配合PD-1抑制剂治疗，在实验中取得了良好的疗效[2]。
其实IL-18面对的这种情况，和大家再熟悉不过的PD-1/L1，是有些相似之处的。在肿瘤微环境当中，癌细胞、T细胞、巨噬细胞乃至树突状细胞都会表达PD-L1，但各自的意义显然并不相同。
比如最近就有研究显示，抑制掉树突细胞的PD-L1，作用可能远大于巨噬细胞的PD-L1[3]。现在对PD-L1的表达做检测，也有肿瘤细胞阳性分数（TPS）、免疫细胞阳性分数（ICS）、联合阳性分数（CPS）这些不同的分法。
而IL-18进到肿瘤微环境当中，也有敌我两种受体要区分，友军当然是T细胞和NK细胞表面的正常受体IL-18R，而敌军就是癌细胞释放的诱饵IL-18BP。不过在正常情况下，IL-18BP对IL-18的亲和力要远高于IL-18R。
来增援免疫系统的友军，竟然都被拉到敌军一边去了，这仗还怎么打？研究团队分析了癌症基因组图谱计划（TCGA）的数据库，发现虽然IL-18R在免疫细胞中广泛表达，但各种实体瘤当中IL-18BP的分布更广泛。
要想让IL-18这个强效促免疫的分子发挥作用，就得想办法绕开癌细胞释放的诱饵，从而突破掉IL-18BP这个免疫检查点的限制。
研究团队希望能找到一个只结合IL-18R，不结合诱饵IL-18BP的分子，为此采用了定向进化（Directed Evolution）的方法，从超过2.5亿种IL-18的变体中，筛选出了一种名为DR-18，与IL-18R亲和力强的IL-18变体，进行下一步实验。
在黑色素瘤和结直肠癌小鼠模型上进行的实验显示，这个DR-18果然了不得，单独使用时的疗效就已经丝毫不逊色于PD-1抑制剂。如果和PD-1抑制剂联合使用，更是能干掉绝大多数小鼠身上的肿瘤！
进一步的分析则显示，DR-18的出色抗肿瘤效果，来自于它对CD8+T细胞、NK细胞、肿瘤内部干细胞样T细胞等多种免疫细胞的充分调动。同时DR-18还改变了免疫微环境状态，狠狠打压了免疫抑制性的细胞。
论文作者之一，耶鲁大学的Marcus Bosenberg表示，DR-18能够激活NK细胞、肿瘤内部干细胞样T细胞的特点，是现有的免疫检查点抑制剂难以实现的，因此对于“冷肿瘤”的治疗价值巨大[4]。
业内专家也对本次研究高度评价，认为有着转化到临床的良好前景。领导本次研究的Aaron King则宣布将成立新的生物技术公司，争取在明年把这种疗法推进到临床试验阶段，在实战当中检验疗效[5]。
参考资料：
1.Tarhini A A, Millward M, Mainwaring P, et al. A phase 2, randomized study of SB-485232, rhIL-18, in patients with previously untreated metastatic melanoma[J]. Cancer, 2009, 115(4): 859.
2.Zhou T, Damsky W, Weizman O-E, et al. IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy [J]. Nature, 2020.
3.Oh S A, Wu D-C, Cheung J, et al. PD-L1 expression by dendritic cells is a key regulator of T-cell immunity in cancer [J]. Nature Cancer, 2020.
4.https://newatlas.com/medical/synthetic-immune-cell-interleukin18-cancer/
5.https://endpts.com/yale-spinout-re-engineers-an-immunotherapy-gsk-others-once-abandoned/
三．逐典IL-18特点
1. 非标签纯化
2. 生物学活性高
3. 特异性强，纯度高
4. 可根据需求定制产品规格
图2. SDS-PAGE结果表明，IL-18纯度≥95 %
图3.通过诱导 KG-1 人急性髓性白血病细胞分泌 IFN-γ 的能力来测定。ED50约为1.5-15ng/mL，对应于≥3.0×106 units/mg的比活性。
