细胞因子作为免疫反应的重要成员，在调节各种免疫反应方面起着至关重要的作用，且在疾病的发生、进展和治疗过程中扮演着重要角色，因此确定细胞因子调节疾病状态的机制有利于设计新的具有前景的治疗方法。

一，IL-21细胞因子

IL-21细胞因子于2000年被首次发现，属于IL-2家族成员，结构上是一种四α螺旋束I型细胞因子。它可以通过由IL-21R和普通γ链/IL-2Rγ组成的受体复合体激活下游信号通路（见下图1）。IL-21由活化的CD4+ T细胞、NKT细胞（自然杀伤T细胞）或滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cell，TFH）分泌，对淋巴细胞和骨髓细胞具有多种生物学效应，如其与受体结合后能够调节B细胞增殖，分化成浆细胞来启动免疫应答。此外，IL-21还能促进CD8+ T细胞和NK细胞的增殖、分化，提高NK细胞的杀伤活性。

图1:IL-21信号通路

IL-21可以激活JAK-STAT、PI3K-AKT和MAPK信号通路。STAT3是主要激活通路，与STAT1共同调节IL-21靶基因表达。PI3K和MAPK途径有助于转录因子和辅因子的激活，如cJun和cFos，介导细胞增殖。

二，IL-21与肿瘤治疗

IL-21在免疫反应中的作用取决于许多参数，如：细胞类型、成熟状态、激活刺激等。同样，在肿瘤免疫中，IL-21会根据肿瘤类型和阶段表现出促进或抑制肿瘤发展的效应。

01 结直肠癌（CRC）

结直肠癌（CRC）是最早发现IL-21参与癌症发生的案例之一。在CRC肿瘤发生的过程中，IL-21是一个关键推动力，通过促进慢性炎症的发生，最终促进CRC发病和进展。肠组织切片数据揭示IL-21在溃疡性结肠炎（UC）和UC相关CRC患者中过度表达，并且其过度表达与CD3+细胞浸润的增加相关。动物模型进一步阐述了IL-21在结肠炎和结肠炎相关结肠癌的小鼠模型过度表达的作用，研究发现IL-21促进肿瘤发展主要归因于其对Treg细胞的抑制作用。Treg被抑制后，肿瘤微环境（TME）会产生更多的IFN-γ和IL-17，从而促进激活TME中效应T细胞和增强炎症反应，并最终促进肿瘤发生和进展。

02 黑色素瘤、纤维肉瘤和乳腺癌

然而，在黑色素瘤、纤维肉瘤和乳腺癌中，IL-21的作用是另一个故事。分泌的IL-21会导致这些肿瘤被90%的小鼠排斥，这个过程与NK和CD8+ T细胞的细胞毒活性增强有关。在B细胞恶性肿瘤中，IL-21可以抑制CLL B细胞增殖并诱导其凋亡，是支持IL-21可以作为潜在的抗肿瘤疗法的一个证据。

03 血液肿瘤

在血液肿瘤治疗中，临床数据表明联合使用重组IL-21蛋白和利妥昔单抗的疗法在84%患有CLL、小型淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的患者中观察到肿瘤负荷减轻，并且42%的患者出现了完全缓解（Complete response, CR)或部分缓解（Partial response, PR)。进一步分析发现，IL-21通过其对NK细胞活性的影响增强了利妥昔单抗的治疗效果。

04 非血液肿瘤

在非血液肿瘤如转移性黑色素瘤治疗中，62.5%的患者在接受IL-21治疗后出现了部分缓解（PR）或疾病稳定（stable disease, SD），其治疗反应与肿瘤突变无关。而在转移性肾细胞癌中，IL-21与酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼联合使用虽然未能表现出较低的反应率（21%），但有良好的疾病控制率（82%）。尽管如此，基于IL-21的治疗仍需改进，特别是改善一些患者靶向IL-21治疗相关的不良反应。

三，IL-21与自体免疫性疾病

在自身免疫性疾病中，IL-21主要由具有滤泡辅助性T细胞（TFH）或T外周辅助细胞（TPH）特征的CD4+ T细胞分泌。目前自身免疫性疾病病因的大部分研究集中在IL-21对B细胞的影响上，但有数据揭示，CD8+ T细胞中的IL-21信号也是一个自身免疫疾病发病的推动力。

01 系统性红斑狼疮（SLE）

在系统性红斑狼疮（SLE）中，IL-21/IL21R通过影响CD4+ T细胞-B细胞轴促进疾病发生，主要是通过TPH细胞分泌IL-21，促进B细胞向浆母细胞分化，分泌自身抗体。不过，也有研究显示，IL-21促进CD8+ T细胞靶向清除TPH/TFH细胞，起到保护作用。

02 类风湿性关节炎（RA）

在类风湿性关节炎（RA）中，CD4+ TPH细胞分泌IL-21，除了促进B细胞分化为浆细胞，分泌自身抗体之外，IL-21还作用于破骨细胞、成纤维细胞样滑膜细胞、滑膜巨噬细胞和CD8+ T细胞（RA患者滑膜液中~80%的CD8+ T细胞为IL21R+，其他关节炎及健康对照组小于40%），这些细胞破坏关节，促进关节炎症发生。

03 多发性硬化症（MS）

在多发性硬化症（MS）中，IL-21是潜在的治疗靶点，因为它参与了促炎性Th17细胞的分化，这些细胞推动了疾病的发病。动物模型数据显示IL-21阻断可降低MS的疾病严重程度。此外，在MS患者中，外周血和脑脊液中的CD4+和CD8+ T细胞中发现IL-21的表达显著上调。

除以上自身免疫性疾病外，IL-21还在幼年特发性关节炎（JIA）、1型糖尿病、银屑病和干燥综合征等疾病中发挥着重要作用。

总体而言， IL-21在自身免疫性疾病中的效应因具体疾病和IL-21信号传递的细胞类型而异。在某些疾病中，IL-21通过CD8+ T细胞提供疾病保护，而在其他疾病中，则通过CD4+ T细胞、B细胞和其他免疫细胞推动疾病的发病机制。因此，调节IL-21信号传递可能是治疗自身免疫性疾病的一种有前途的方法。

四，IL-21靶点相关的临床研究

由于靶向IL-21在自身免疫性疾病和肿瘤治疗中表现优异，IL-21重组或融合蛋白、IL-21/IL-21R抗体等形式的治疗方法纷纷涌现，不过目前还没有一款针对IL-21的药物成功上市，在研的药物主要集中在临床前/临床1期，只有Boston Pharmaceuticals的BOS161721处于临床2期。