作者：细胞基因研究圈
在癌症治疗领域大获成功后，生物制药行业就像个永不满足的探险家，如今又盯上了自身免疫性疾病这块 “新地图”，打算用 CAR-T 细胞疗法来 “开荒”。据说今年，好几项早期到中期的研究结果就要 “闪亮登场” 啦！
《自然医学》的 “小而美” 研究
2022 年 9 月，《自然医学》杂志发表了一篇超吸睛的报告。别看研究规模小，在生物制药行业掀起的 “风浪” 可不小呢！研究找来了 5 名系统性红斑狼疮（SLE）患者。SLE 这病可调皮了，属于慢性自身免疫性疾病，患者的免疫系统就像个糊涂蛋，开始攻击自家身体组织。全身多个器官都可能被波及，一会儿发热，一会儿长血栓，四肢肿得像面包，还疲劳、口腔溃疡啥的，症状多得数都数不过来。
虽说目前还没办法彻底治好 SLE，但这篇论文就像黑暗中的一道光，带来了希望。它测试了一种相对新的技术 ——CAR-T 细胞疗法。这疗法就像给患者自身的免疫 T 细胞 “特训”，在体外把它们改造得更有针对性，能精准攻击某些目标细胞，然后再把这些 “超级 T 细胞” 重新送回患者体内。
这种疗法在癌症治疗中已经 “大显身手”，好多疗法都得到了美国食品药品监督管理局（FDA）的认可，比如吉利德科学公司的 Yescarta、强生公司的 Carvykti 和诺华公司的 Kymriah 等。《自然医学》的研究悄悄暗示，CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病治疗方面可能也有类似的 “超能力”。你瞧，5 名接受治疗的患者平均都维持了 8 个月的缓解期，而且都不用其他治疗来控制 SLE，是不是很厉害！
《新英格兰医学杂志》来 “助攻”
两年后，《新英格兰医学杂志》也来凑热闹，发表了一项规模稍大点儿的研究（纳入了 15 名患者）。这研究不仅证实了之前的发现，还挖出了更多好处。CAR-T 细胞疗法让 SLE 患者病情缓解，在特发性炎症性肌病或系统性硬化症患者中，也取得了让人眼前一亮的响应率，就像给这场攻克自身免疫病的战斗添了一把 “猛火”。
威廉・布莱尔公司的分析师萨米・科尔温在给 BioSpace 的邮件里说：“细胞疗法就像个神奇的魔法，好像是唯一能让患者长期不用吃药，还能缓解病情的办法，这对患者的生活质量提升，那效果杠杠的。” 他还补充，CAR-T 细胞疗法和其他疗法比起来，有个超厉害的优势，它是一次性治疗方案，而且 “不会带来慢性副作用”，简直是患者的福音啊！
CAR-T 细胞疗法 “一马当先”
虽说 T 细胞接合剂和自然杀伤细胞也在被考虑用于自身免疫性疾病治疗，但 CAR-T 细胞疗法目前可是 “领头羊”，这可不是没道理的。德克萨斯大学 MD安德森癌症中心细胞治疗发现与创新研究所所长卡蒂・雷兹瓦尼在给 BioSpace的邮件里解释：“CAR-T 细胞疗法就像个精准的‘清洁工’，通过选择性地清除自身反应性 B 细胞，实现持续的免疫重置，在狼疮和系统性硬化症等疾病上已经取得了超显著的成功。”
现在，生物制药行业正打算把这早期的成功经验 “发扬光大”。百时美施贵宝、Kyverna Therapeutics、CRISPR Therapeutics 等公司，都在忙着推进针对多种疾病的 CAR-T 细胞疗法，像 SLE、多发性硬化症和僵人综合征等，一场攻克自身免疫病的 “大战” 一触即发！
接下来，BioSpace 就带大家瞧瞧这一领域最 “前卫” 的五家公司，看看它们是怎么玩转 CAR-T 细胞技术，来对抗自身免疫性疾病的。
百时美施贵宝：抗癌经验 “跨界” 治 SLE
百时美施贵宝在癌症 CAR-T 细胞疗法领域那可是 “大佬” 级别的存在。现在呢，它就像个跨界高手，打算用细胞治疗的专业知识来挑战自身免疫性疾病。
它正在捣鼓一种叫 CD19 NEX-T 的试验性 CAR-T 细胞疗法，专门用来治疗 SLE。这疗法就像个聪明的小侦探，能精准找到在 B 细胞表面高度表达的 CD19 蛋白。一旦和 CD19 “对上眼”，CAR-T 细胞结构就像被按下了启动键，立马释放出一堆炎症细胞因子和其他化学物质，把目标 B 细胞 “打得落花流水”。
这作用机制和百时美施贵宝的 CAR-T 细胞疗法 Breyanzi 有点像，不过这次不是去杀淋巴瘤里的癌性 B 细胞，而是把那些错把健康细胞当敌人的有缺陷免疫细胞清理掉。
在和 BioSpace 的邮件采访中，百时美施贵宝血液学和细胞治疗晚期开发副总裁兼负责人罗萨娜・里卡福特说，CD19 NEX-T 可是公司的 “心头好”，他们想用这疗法 “冲破免疫介导疾病的围墙”。
为了实现这个目标，公司开展了 CD19 NEX-T 的 I 期 Breakfree-1 和 Breakfree-2 研究。在 2024 年 12 月美国血液学会第 66 届年会上，百时美施贵宝公布了这两项试验的早期数据。结果显示，接受治疗且随访时间至少 6个月的 3 名患者，都能把其他治疗全停了，而且也没出现新的疾病活动迹象。其中 1 名患者在 6 个月的时候，还达到了疾病缓解的标准，这成绩相当不错呀！
除了 SLE，百时美施贵宝还在推进 CD19 NEX-T 用于治疗多发性硬化症（MS），上个月公布的早期数据显示，这疗法安全性和耐受性都很好。
公司预计今年还会公布 I 期 CD19 NEX-T 项目更多早期数据，要是数据给力，就会尽快开展关键试验。里卡福特表示：“我们的终极目标，就是抓住疾病的‘小尾巴’，让这些自身免疫性疾病严重形式的患者，能长期不用治疗，还能控制住病情。”
Kyverna：盼首款 CAR-T 疗法在僵人综合征 “开花结果”
今年，Kyverna Therapeutics 有个试验性 CAR-T 细胞疗法 KYV-101，预计要迎来好几个 “高光时刻”。
和百时美施贵宝差不多，Kyverna 也是通过瞄准 CD19，把那些捣乱的功能失调免疫细胞清理掉，在自身免疫性疾病患者身上实现所谓的 “免疫重置”。不过 KYV-101 有个独特的 “小秘密”，它被设计得能巧妙避开细胞因子释放综合征，耐受性也更好。
Kyverna 正在拿 KYV-101 测试三种目标疾病，分别是僵人综合征（SPS）、重症肌无力和狼疮性肾炎。其中，SPS 的研究进展最快。公司首席执行官沃纳・比德尔在给 BioSpace 的邮件里说，预计 2025 年年中就能完成 II 期试验的患者入组工作，2026 年初就能公布主要结果啦。
SPS 这病挺罕见的，女性比男性更容易 “中招”，20 至 60 岁的人更容易被诊断出来。这病是因为人体产生了攻击谷氨酸脱羧酶的抗体，而这种酶在肌肉控制相关的神经递质产生过程中起着重要作用。常见症状就是肌肉硬邦邦的，还老是疼得痉挛。
要是 Kyverna 今年一切顺利，预计明年就能为 SPS 适应症的 KYV-101 提交生物制品许可申请。比德尔信心满满地说：“我们相信，这种专门针对 SPS 的方法，能让我们把首款自身免疫性疾病的 CAR-T 细胞疗法推向市场。”
除了 SPS，Kyverna 今年在重症肌无力方面也有好消息等着。预计 2025 年上半年能和 FDA 确定 CAR-T 细胞疗法的注册路径，下半年就能公布中期主要结果。
据比德尔说，Kyverna 的自身免疫性 CAR-T 细胞项目可全面了，到目前为止，治疗的 CAR-T 细胞疗法患者数量也是最多的，看来实力不容小觑呀！
CRISPR：瞄准现货型 CAR-T 细胞市场 “大蛋糕”
在和 Vertex Pharmaceuticals 合作的基因疗法 Casgevy 取得成功后，CRISPR Therapeutics 就像打了鸡血，现在正全力推进用于治疗多种自身免疫性疾病的现货型下一代 CAR-T 细胞疗法 CTX112 的临床试验。
CRISPR Therapeutics 首席医学官奈米什・帕特尔在给 BioSpace 的邮件里说，CTX112 最大的优势就是它是现货型的。“自体 CAR-T 细胞疗法有不少缺点，从患者自身提取细胞，这疗法贵得很，患者还得先停下免疫调节治疗，才能提取 T 细胞，而且适用范围不广…… 还可能伴有严重副作用。”
CRISPR Therapeutics 正在评估 CTX112 在多种自身免疫性疾病中的潜力，癌症研究里的安全性、药代动力学和药效学数据都给它 “撑腰”。目前，这一疗法正在进行用于治疗 SLE 的 I 期开发。不过在今年 1 月第 43 届摩根大通医疗保健大会上，首席执行官萨马特・库尔卡尼透露，公司打算把测试范围扩大到其他自身免疫性适应症。
上个月公布的 2024 年第四季度及全年业务报告里，CRISPR Therapeutics 说已经把 CTX112 的篮式试验范围扩大到系统性硬化症和炎症性肌病。据这家生物技术公司说，预计 2025 年中期就能更新研究结果啦。
帕特尔说：“我们看到了现货型 CAR-T 细胞项目的巨大潜力，超期待 2025 年中期能全面更新 CTX112 项目的情况。”
Autolus：坐等第一季度 SLE 的 obe-cel 结果 “开奖”
这份名单里，唯一获得 FDA 批准疗法的是 Autolus Therapeutics 的 obecabtagene autoleucel（也叫 obe-cel）。2024 年 11 月，它获得监管机构批准，用来治疗复发 / 难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病，在这个适应症里，obe-cel 以 Aucatzyl 的名字上市销售。
和这类别的大多数其他疗法一样，obe-cel 也瞄准了 CD19 表位。Autolus 想通过一种独特的 CAR 结构，让自家候选疗法 “与众不同”。这个结构有个所谓的 “快速解离” 动力学机制，和传统方法不一样，它能让 CAR 分子和目标受控结合，进而用类似受控的方式激活 T 细胞。据 Autolus 说，这种快速解离方案和 T 细胞与其相应受体之间的生理相互作用特别像。
2024 年 11 月发表在《新英格兰医学杂志》上的一项关于 obe-cel 治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病的 Ib/II 期研究结果显示，Autolus 的快速解离方法能让 T 细胞更持久，耗竭率更低，临床结果也更好。超过一半的患者接受 obe-cel 治疗后达到完全缓解，估计 12 个月总生存率为 61.1%。
不过 Autolus 目前还没有关于 obe-cel 治疗自身免疫性疾病这么详细的数据。公司现在正在开展用于治疗晚期 SLE 的 I 期 CARLYSLE 研究，根据 2024 年 11 月的公司介绍，预计今年第一季度就能公布初步数据啦，大家都在翘首以盼呢！
Cabaletta：2025 年 rese-cel “好戏连台”
Cabaletta Bio 在 2018 年 11 月成立，一上来就专注自身免疫性疾病，算是这一领域的 “先锋军”。而且它也是这份名单里唯一一家专门针对自身免疫性疾病开发试验性细胞疗法的公司。
CABA-201（也叫 resecabtagene autoleucel 或 rese-cel）是一种试验性CAR-T 细胞疗法，同样盯上了 CD19。rese-cel 有个特别之处，它包含一个 4 - 1BB 结构域，这是一种在活化 T 细胞上常见、能让 T 细胞活性更强的蛋白。最近的临床前证据表明，靶向 4 - 1BB 在治疗自身免疫性疾病方面很有潜力。
Cabaletta 正在通过 I/II 期 RESET 项目，在临床上测试这种方法。这个项目正在评估 rese-cel 在多种自身免疫性疾病，像肌炎、SLE、系统性硬化症、重症肌无力、多发性硬化症和天疱疮中的疗效。
在这些适应症里，公司主要关注肌炎、SLE 和系统性硬化症。据官网说，rese-cel 的机制有望在治疗后 3 个月内 “大幅改善临床疾病活动度”。
上个月的公司介绍里，Cabaletta 公布了 RESET 项目的初步临床数据，说在输注后 22 天，就实现了对 B 细胞 “稳稳的、深度” 的耗竭。而且 rese-cel 治疗效果超棒，显示出在难治性疾病患者中实现无药物缓解的潜力。
同样，rese-cel 在系统性硬化症里也显示出实现 “无药物临床响应” 的潜力，SLE 的早期数据也展现出令人期待的缓解率。
Cabaletta 在 2025 年给 rese-cel 安排了好多 “大事”，包括全年会有更多临床和转化研究结果，还会和 FDA 碰面，确定这一疗法的注册路径，看来今年有得热闹啦！
