文章来源于微信公众号：生物制品圈 作者：医药魔方
近期，科学家们在阿尔茨海默病（AD）治疗方面连获突破。与3月4日中国科学家在Cell杂志首次发表新型靶向蛋白降解技术SPYTAC相隔一天，来自华盛顿大学医学院的一个研究团队在Science发表了首创疗法——CAR-A，单次注射在小鼠中取得了良好的治疗效果。
阿尔茨海默病（AD）是全球范围内导致年龄相关性痴呆的最常见原因，其病理过程始于细胞外的β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累，进而发展为神经元内的tau蛋白病变，最终导致神经退行性病变。目前，减缓 AD 进展最有效的策略是使用Aβ 单抗。然而，这类药物存在一些局限性，包括需要高剂量和重复给药（每月一次或两次）、治疗窗口狭窄、诸如淀粉样蛋白相关影像学异常等风险，以及对 Fc 受体γ亚基（FcRγ）信号的依赖。这些挑战凸显了开发新的治疗方法的必要性。
在这项新研究中，科学家们开发的CAR-A疗法只需注射一次就能防止小鼠体内淀粉样斑块的形成（在斑块开始形成之前接受治疗）。此外，对已经出现斑块的小鼠进行一次治疗，就能使淀粉样蛋白斑块的数量减少了一半。
CAR-A 技术在阿尔茨海默病相关模型中对淀粉样蛋白病变的治疗应用（来源：Science）
CAR-A疗法与用于癌症治疗的 CAR-T 疗法类似，后者是将T细胞经改造后表达嵌合抗原受体（CAR）以识别和杀伤癌细胞，而CAR-A疗法“改造”的则是星形胶质细胞（astrocytes），使其能够清除大脑中那些导致认知能力下降的有害蛋白质。
小胶质细胞是存在于大脑中的免疫细胞，它们负责清除大脑中的“废物”，但在神经退行性疾病的情况下，如果受到过度刺激，这些细胞可能会出现功能障碍。为了减轻小胶质细胞的清洁负担，研究人员将大脑中数量最多的细胞类型——星形胶质细胞，改造成了能够清除淀粉样蛋白的“机器”——通过腺相关病毒（AAV）对星形胶质细胞进行基因改造，使其能够表达抗 Aβ 抗体的单链可变区（scFv），并将其与吞噬受体的细胞内结构域相融合（通过AAV-PHP.eB-GFAP体内递送CAR到中枢神经系统中的星形胶质细胞中）。
携带会增加患阿尔茨海默病风险的基因突变的小鼠，在出生六个月后就会在大脑中形成大量的β-淀粉样蛋白斑块。研究人员给两组AD小鼠模型注射了携带CAR表达基因的病毒：一组在小鼠形成斑块前注射，一组在斑块在大脑中聚集后注射。之后，他们等待了3个月。
CAR-A疗法（绿色）成功地降低了小鼠大脑中有害的β-淀粉样蛋白斑块（蓝色部分）的数量（来源：Yun Chen，WashU Medicine）
