本文来源于微信公众： 医麦客 作者： 浔 浔
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随着首款针对自身免疫性疾病 CAR-T 疗法上市的日益临近，美国 FDA 官员已明确表态，愿以灵活的监管方式支持这类新型细胞疗法的研发进程。
近期，一篇发表于 Annals of Internal Medicine 的文章：The U.S. Food and Drug Administration’s Perspective on Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies for Autoimmune and Rheumatic Conditions 提到了 FDA 既关注 CAR-T 疗法在严重自身免疫性疾病中实现持久无药缓解的潜力，也对其 「不可预测的长期毒性」 保持同等程度的警惕。
鉴于这类疗法可能具有长期疗效和不可预测的长期毒性，FDA 通常建议药企针对难治性疾病患者开展药物研发项目。难治性疾病的定义为：至少对 2 种既往使用的免疫抑制剂（不包括糖皮质激素或羟氯喹）无效（因疗效不佳或无法耐受）。
FDA 认为严重与轻中度自身免疫性疾病以及疾病类型之间的区别；对于前者，由于复发导致不可逆器官损伤的高风险以及可用治疗选择有限，将研究人群限制为对 2 种或更多免疫抑制剂无效的患者是具有挑战性的。因此，FDA 将与药企逐案沟通，以鼓励在风湿性自身免疫性疾病中纳入适当的研究人群。
随着在研临床试验安全性数据的不断积累，长期使用糖皮质激素和环磷酰胺相关毒性风险，也可能为 CAR-T 细胞疗法在儿科人群中的获益-风险评估提供参考。此外，FDA 也注意到，长期免疫抑制可能导致器官衰竭、感染（或两者兼具），进而增加患者死亡风险，这是临床上面临的一大挑战。
例如，在儿童系统性红斑狼疮 CAR-T 临床试验的研发过程中，需重点考量该疗法能否在患者生命周期内阻止器官损伤的累积，这一潜在获益具有重要意义。值得注意的是，目前早期临床试验主要在成人中开展，由于前文提及的迟发性毒性风险尚不明确，现阶段 CAR-T 细胞疗法在成人中的安全性特征及获益-风险评估结果可能更具优势。
由于许多自身免疫性疾病患者处于育龄期，FDA 将仔细考虑治疗对生育能力的影响。为此，FDA 建议行业对此背景下的 CAR-T 细胞产品进行长期随访研究，这一要求与基因疗法及肿瘤适应症 CAR-T 细胞疗法的标准做法一致。
I 期临床试验中研究的主要疗效终点及关键次要疗效终点，将为后期研发阶段的试验设计提供参考。目前 FDA 已批准的药物和生物制剂面临的挑战，与不同疾病活动度评分指标的使用有关。传统的疾病活动度评估方法在评估疾病严重程度和临床应答方面存在局限性。患者对疾病严重程度及 「改善」 的认知，不仅包括客观指标，还涉及疾病症状对日常生活活动能力、职业发展、社交互动等生活质量相关方面的影响。
尽管早期临床试验已显示出 CAR-T 细胞疗法对特定疾病严重程度指标（包括客观和主观指标）的影响，但 FDA 同时关注，能否让这些长期依赖多种免疫抑制剂的患者实现终身无药缓解。
FDA 将与患者、疾病领域专家、药企及其他相关方合作，更好地定义临床缓解、免疫缓解的复合终点，以及/或经验证的 「目标导向治疗」 终点（例如，系统性红斑狼疮的 「无药缓解定义」 和狼疮肾炎的完全肾脏应答）。FDA 将保持灵活性，将以下患者中心化指标纳入考量：是否无需持续药物治疗、健康相关生活质量指标、住院时间或住院风险、是否需要升级、调整或推进治疗方案等。
近期，FDA 已取消对目前在美国获批上市的 CAR-T 疗法的风险评估与缓解策略（REMS）要求，但这不意味着这些要求原本不必要，而是证明了这些要求的实施成效。
在 FDA 的推动下，托珠单抗（tocilizumab）已成为治疗细胞因子释放综合征的常规且普及的药物。同样，随着 CAR-T 细胞疗法向非肿瘤适应症拓展，FDA 将保留根据需要实施风险评估与缓解策略的权力，以确保这类产品的安全有效应用，并鼓励企业保持沟通，以便 FDA 就临床研发计划提供针对性反馈。
首款自免 CAR-T 冲刺上市
FDA 这一立场声明发布之际，首款自身免疫性疾病 CAR-T 疗法或将很快问世。
Kyverna 的 KYV-101 是一款采用全人源化设计及 CD28 共刺激结构域的 CD19 CAR-T，被开发用于治疗多种自免疾病。其治疗僵人综合征（SPS）的注册性 Ⅱ 期临床试验显示：26 例对现有疗法应答不佳的 SPS 患者接受单剂治疗后，25 英尺步行计时测试耗时较基线平均缩短 46%，81% 患者改善幅度超 20%（达临床意义阈值），整体安全性良好。
Kyverna 预计于 2026 年上半年提交 SPS 适应症的 BLA，将有望成为全球首个获批的针对这一适应症的 CAR-T 疗法，也是目前被认为最有可能成为首款获批针对自免的 CAR-T。
Kyverna 负责人曾表示该公司已建立长期患者监测机制，其 KYSA-8 临床试验中的患者计划随访一年。而 FDA 目前并未明确要求自免 CAR-T 临床试验的随访时长。参考肿瘤 CAR-T 药物的先例，长期数据的获取属于上市后承诺，而非获批的前置条件。
除了 Kyverna 的 KYV-101 外，还有多款自免 CAR-T 也已经进入中后期临床研究，BMS 的 CD19 CAR-T 细胞疗法 Zola-cel 已经在今年 1 月启动了针对活动性系统性硬化症的首个 III 期临床试验。
总结
在自免 CAR-T 即将迈向商业化的关键之际，FDA 灵活且审慎的监管框架为赛道划定了安全与创新的平衡线，「与药企逐案沟通」相当于为 CAR-T 产品做了个性化的上市监管规划，当企业前置与监管机构的沟通，及时按照要求进行调整，将会促使这一进程更加顺利。
相较于肿瘤这一适应症而言，针对自免疾病的 CAR-T 往往被强调需要有更高的安全性，且 FDA 还额外提到了对生殖的影响考量。随着首款产品冲刺上市、管线梯队持续扩容，自免 CAR-T 将迎来新的里程碑，监管与产业的同频共振将有望让这场治疗革命真正惠及患者。
