本文来源于微信公众：眸析实验室 作者：眸析实验室
分享一篇肿瘤疫苗的文章，在肿瘤原位将肿瘤细胞转变为抗原提呈状态，以激活肿瘤内T细胞发挥抗肿瘤作用。巧妙之处在于靶向降解PD-L1的同时将外源抗原肽引入细胞内，促进肿瘤细胞提呈该抗原肽，既解除了免疫抑制，又提呈抗原激活了T细胞。具体内容如下：
iVAC设计示意图：靶向降解PD-L1的同时引入抗原肽进入细胞，加工提呈给T细胞。
iVAC结构：Gluebody2结合PD-L1，偶联CPP穿膜肽实现靶向降解，通过Sortase A连接OVA肽，实现抗原提呈。
验证PD-L1降解。
验证T细胞激活。
不同linker进行筛选。D4使得抗原肽的加工提呈最佳。
iVAC可靶向肿瘤。
免疫肽组分析显示OVA肽与MHC-I结合。
iVAC引起的OVA肽-MHC-I结合更持久，能被4 °C阻断。
用抑制剂阻断抗原提呈的各个环节，均可抑制iVAC引起的OVA肽-MHC-I结合。
IF显示iVAC处理后抗原肽分布于溶酶体和内质网。
iVAC处理细胞后，细胞表面PD-L1下调，OVA肽提呈增加。
RNAseq显示iVAC组抗原提呈基因上调，肿瘤发生基因下调。
iVAC处理肿瘤细胞，降低PD-L1，上调MHC-I，促进T细胞增殖和激活。
被激活的T细胞分泌更多的细胞因子，具有更强的肿瘤杀伤能力。
体内抗肿瘤实验。iVAC治疗疗效显著，且能诱发免疫记忆抵抗rechallenge。
免疫微环境分析，TME中CD8 T细胞增多且被激活，Treg减少，M2向M1转变，cDC1的共刺激分子表达上调。
ELISPOT检测，iVAC治疗不仅引起针对OVA肽的免疫反应，同时也诱发出针对MC38肿瘤抗原的免疫反应，表明存在抗原播散效应。
普适性扩展，在231细胞中进行尝试，将iVAC中的OVA肽换为CMV肽（由于CMV的高感染率和CMV特异性肿瘤记忆T细胞的大量存在。）
iVAC处理的细胞能够激活CD8 T，在CMV感染阳性的人群中这种激活显著。同时在免疫重建小鼠中验证了iVAC的抗肿瘤效果。
分离患者肿瘤中T细胞的病毒特异性如何，选择3个国人最常见的HLA类型（HLA-A*02:01, HLA-A*11:01和HLA-A*24:02），以及21个来源于CMV，EBV和流感病毒的肽表位来进行检测。
在不同患者来源的肿瘤中，iVAC都具有良好的肿瘤抑制效果。
?幻想时刻?
肿瘤疫苗作用的发挥需要依赖肿瘤抗原特异性T细胞，但肿瘤抗原异质性显著，且常有下调出现，策略逐渐转变为利用体内已经存在的抗病毒特异性T细胞。最近有多篇文章报道过这种策略，利用人体感染过的常见的病毒（Mol Ther | 利用针对病毒的特异性T细胞增强肿瘤免疫治疗效果），或接种过病毒疫苗（Nat Biomed Eng | 利用抗病毒免疫实现抗肿瘤治疗：肿瘤疫苗联合溶瘤病毒的一个新思路），体内存在相应的记忆性T细胞，然后人为通过某种方式让肿瘤表达病毒抗原，体内激活记忆性T细胞去攻击肿瘤。
“君子性非异也，善假于物也”。善于利用已经存在的事物可以起到意想不到的效果，事物的存在有好有坏，但皆有意义，就像病毒的感染让人恐惧，但关键时刻却是抗肿瘤的凭借。
靶向蛋白降解偶联外源抗原加工提呈，这个思路确实巧妙，充分体现了融合蛋白的魅力和潜力，可以预想到在未来，这个领域具有更为广阔的想象空间。
偶联，也许不单单是两个个体通过媒介连在一起。空间的协调，时间的延续，功能的适配，独立的统一，将会创造出一套新的操作系统，上演一出未曾登台的好戏。
