TROP2 与 FOLR1：蛋白质类靶点 ADC 药物的研发进展与挑战

文章来源公众号：医药学术作者：医药学术编辑部

上篇文章我们介绍的靶向ADCs的靶点分类，详细梳理了c-MET、HER2靶点（详见已上市ADCs药物靶点全景解析（一）），这篇文章我们再继续介绍一下蛋白质类靶点。

【TROP-2】

TROP2（滋养层细胞表面抗原2）是一种跨膜糖蛋白，在多种上皮源性肿瘤（如乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌）中高表达，但在正常组织中表达较低。Trop-2可激活PI3K/AKT、MAPK等信号通路，促进肿瘤增殖、转移和耐药。在EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中，TROP2表达与EGFR-TKI耐药相关。见图1。

图1 靶向TROP2 ADCs作用机制

▼ 靶向TROP2靶点ADC结构

以芦康沙妥珠单抗为例进行分析，见表1。

表1 芦康沙妥珠单抗结构特征

其他靶向TROP的ADCs结构见图2。

图2 靶向Trop的ADCs结构

▼ 核心挑战与应对策略

靶点依赖性耐药

表2 TROP2 ADC靶点依赖性耐药特征

▼ 载荷依赖性耐药

药物外排泵上调（如P-gp）:降低细胞内毒素浓度 → 换用非P-gp底物载荷（如DXd）。

DNA修复增强（如BRCA突变）：联合PARP抑制剂（如奥拉帕利）。

TROP2 ADC通过精准靶向+高效载荷革新了实体瘤治疗，但需平衡疗效与毒性。耐药机制（靶点丢失、信号代偿）和脱靶毒性（血液学、ILD）是主要挑战。未来需优化ADC结构（如高DAR、稳定连接子）并探索联合策略（如免疫疗法），以拓展适应症并提升临床获益。

【FOLR1】

FOLR1（叶酸受体α，FRα）是一种GPI锚定跨膜糖蛋白，在正常组织中表达受限（仅分布于肾小管、肺上皮、胎盘等腔面），但在卵巢癌（76-89%）、三阴性乳腺癌（35-68%）、非小细胞肺癌（14-74%）和间皮瘤（72-100%）中高表达。FOLR1可激活ERK/STAT3信号通路，促进肿瘤增殖与转移，下调E-钙粘蛋白，增强肿瘤侵袭能力。见图3。

图3 靶向FOLR1的治疗策略

▼ FOLR1 ADC的科学设计逻辑

核心组件优化策略见表3。

表3 FOLR1 ADC组间

▼ 作用机制

精准内化：抗体结合FOLR1后内吞，溶酶体裂解连接子释放毒素。

旁观者效应：亲脂性载荷（如DM4、依喜替康）穿透细胞膜，杀伤邻近FOLR1低表达肿瘤细胞。

克服耐药：在铂耐药卵巢癌中绕过化疗耐药机制，直接诱导DNA损伤或微管解体。见图4。

图4 靶向FOLR1 ADC作用机制

▼ 耐药性挑战

机制：FOLR1表达下调或表位丢失（如Elahere治疗中30%患者出现）。

对策：开发双抗ADC（如PRO1286靶向FOLR1/CD3）或联合PARP抑制剂（奥拉帕利）。

【总结】

通过靶向Trop2和FOLR1 ADCs分析不难看出，Trop2/FOLR1 ADC通过高选择性靶向+高效载荷递送重塑了实体瘤治疗格局，但面临耐药性与脱靶毒性的双重挑战：

耐药性主要源于靶点丢失及载荷外排，需通过双抗设计、联合表观遗传药物破解。

脱靶毒性中血液学与眼部毒性最为突出，连接子稳定性优化（如亲水性设计）及Fc工程是核心对策。

随着AZD-5335、Rina-S等新一代ADC进入临床，高DAR均质化结构+智能释放技术有望突破治疗瓶颈。

已上市ADCs药物靶点全景解析（二）