ADC 耐药机制全解析：四大耐药类型与破解策略（新一代 ADC 设计 + 联合疗法）

文章来源公众号：医药学术

不可否认，ADC在临床应用中取得了阶段性进展，针对肿瘤，目前已有将近20款ADC上市，但ADC临床的成功总是伴随着阴影—耐药性，无论是先天存在还是治疗后产生，都极大地削弱了ADC的潜力，成为提高疗效路上最棘手的障碍。因此，深入剖析耐药根源，并找到破解之道，已是当前临床迫在眉睫的任务。今天我们就一起分析，ADC的耐药机制，以及如何破解？

已上市抗肿瘤ADC梳理

注：上述汇总截止至2025年12月，今年Dato-DXd、瑞康曲妥珠单抗等也相继上市，读者需仔细甄别。

若想了解ADC耐药，必须得了解ADC的作用机制，我们依然从ADC作用机制讲起~

ADC作用机制

ADC通过抗体结合肿瘤表面抗原 → 整个复合物被内吞进细胞 → 进入内体/溶酶体途径 → 在溶酶体中，抗体被降解，连接子被切割 → 载荷被释放到细胞质 → 载荷发挥细胞毒作用（如破坏微管、导致DNA损伤），诱导肿瘤细胞凋亡。

ADC的 “超级技能”之一是旁观者效应：如果使用的是可切割连接子+疏水性载荷，被释放的载荷不仅能杀死原来的靶细胞，还能穿透细胞膜扩散出去，杀死周围哪怕不表达靶抗原的肿瘤细胞。如图1所示，这能有效对付肿瘤内部的异质性，防止“漏网之鱼”。T-DXd在HER2低表达乳腺癌中的惊人疗效，很大程度上就归功于此。

ADC作用机制

ADC耐药机制的产生

我们不要小看任何一个细胞，人类的智慧构建出来ADC，肿瘤细胞也在变。ADC耐药，究其原因大概可以分为4类：

靶点抗原相关抵抗

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ADC耐药，该如何破解？