抗体类药物开发全流程解析：从立项到上市的核心节点、挑战与临床价值

文章来源公众号：药道拾慧作者：Andy

这张图是我对抗体类药物开发流程的浅显认知，这篇文章会对抗体类药物开发流程进行浅尝辄止的总结。

创新药物的开发一直有一个关于 “10” 的规律总结，讲的是一个创新药从立项到申报上市需要公司付出超10年时间和10亿美金的投入，但药物研发的成功率可能不到10%。讲的是从业者的付出、守望、信念和执着。当然，随着科学的进步，这个规律可能会被打破，我们期待能够用更少的时间来获得更高的成功率，毕竟人嘛，也没有几个十年可以坚持，总是需要一些正反馈来激发自己。

1. 药物立项

药物研发立项是一个需要严谨评估的过程，要充分考虑市场需求、竞争情况、技术平台及产权IP等相关信息。

药物研发首要锚定的是未被满足的临床需求，这是药物研发的价值所在。未被满足的临床需求大致可以分为3类，第一类是未被攻克的疾病，简单说就是无药可医。例如京东副总裁蔡磊先生对渐冻症疾病的持续研究；第二类是有药可医，但在治疗效果或安全性上有改善需求的。比如广泛的肿瘤治疗，我们不断革新治疗手段，来延长患者的生存期并改善生存质量，但距离彻底治愈还有很长的一段路要走；第三类是药物的自主可控、药物可及性和治疗成本等方面，例如广泛的仿制药研究项目，仿制药的研究可以显著降低药物价格，提高药物的可及性，惠及普通大众。特定药物的研发能够提高国家的战略安全性，例如“新冠大流行”阶段许多国家没有疫苗的研发和生产能力，那新冠疫苗就成为了战略物资。

药物立项其次要考虑整个市场的竞争情况，企业是以营利为目的的组织，也只有持续盈利才能够持续激发企业的创新动能。一个全新的、未开发的适应症潜力市场的机会远远高于充分竞争的适应症市场。这对于一些初创biotech公司尤为重要，需要做出差异化，获得市场准入的先发优势。

药物立项要结合自身企业技术平台的优势，扬长避短，做自己擅长的事情，提高研发的效率和成功率；同时也要注意尊重IP，合规竞争。

充分调研后，确定项目研发所针对的靶点，进行靶点的功能有效性初期验证后就会正式开始研发工作了。在中国创新药物之前的开发过程中，我们更多是采用follow的策略，从follow上市药物前移到follow临床三期药物逐渐前移到follow大厂的临床前研究项目；但随着蛋白组学、AI人工智能等技术的进步和应用，国内很多公司也走到了源头创新的最前沿，成为了靶点创新的领跑者。

3. 早期研究

在药物立项后，成立项目组，就开始了实际的研发工作，通过抗原免疫后的杂交瘤细胞筛选、噬菌体展示及单B细胞等不同方式筛选获得针对该靶点的特异性抗体，之后对抗体进行相应的工程化改造及亲和力成熟等优化工作，优化抗体的Fab，Fc功能区域；结合抗体发挥功效所需要的特定条件，优化抗体的Format，做成不同Format的组合形式（单抗，多抗，ADC等）。通过一系列的功能评价及成药可开发性评估后筛选获得lead candidate分子交付给后续研发部门。这里有个会议节点叫做PCC(pre-clinical compound)。

3. 临床前研究

临床前研究，顾名思义，那就是药物进入临床前的准备工作，主要包括两大部分：CMC研究和动物实验。在早期阶段，CMC研究的主要任务是将药物进行稳健的放大生产，支持临床研究；主要工作包括工艺开发及放大，质量控制及注册申报，任务终点是IND申报。动物实验的任务是在不同的动物模型中进行药物的药效学研究和安全性评估，当药物在进入临床研究时为受试者的安全及相关研究方案的制订提供数据支持。

4. 临床研究

传统意义中，临床研究主要分为临床1，2，3期，共三个不同阶段。

I期临床是研发药物第一次在人体中进行实验研究，首要责任是确保受试者的生命安全，因此一般会从一个比较低的药物剂量（安全系数高）开始进行剂量爬坡，直到出现不可耐受副作用的用药上限。1期研究又可以分为1a和1b，主要区别是单次和多次给药剂量爬坡，主要收集的数据是药代(PK)，药效(PD)和安全性相关数据。为临床2期实验提供数据支持。

2期临床是对药物治疗作用的探索阶段，也可以分为2a和2b两个阶段。2a阶段是在临床1期研究的基础上，对药物的有效性和安全性进行更大规模的评估，这个阶段获得的数据常被用于决定该药物是否继续推进临床研究的关键数据，称之为概念验证(Proof of concept)。在获得2a的支持性数据后，临床研究推进到2b阶段，该阶段的研究任务是尝试去找到药物治疗的最佳用量，为三期研究提供支持。

3期临床是药物的治疗作用的确证性研究，在更大规模，更大范围，更长时间内去确定药物的治疗作用，那我们经常会听到的“国际多中心三期临床”这最耗时，最费钱的临床阶段就是3期临床啦。该确证性研究也可以称为pivotal study(关键注册临床)，当然，很多加速审评的药物的pivotal study 并不一定是三期临床，也可基于有限的2期临床数据，向监管部门提出申请。该研究阶段主要收集数据包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）等更核心的临床终点，作为药物的评估指标，来为药物申报上市提供数据支持。

CMC晚期工艺开发

在药物临床研究到达特定节点时，CMC需要进行晚期工艺开发，以逐步探索并锁定商业化生产规模的工艺，主要工作有工艺表征(Process Characterization,PC)和工艺验证(Process Validation,PV)。CMC晚期工艺开发的目的是药物之后的商业化阶段提供稳健、可控的生产和分析工艺。为药物申报上市提供资料支持并确保药物在审批上市后高品质、有效的市场供应。

5. 上市及上市后管理

药物上市及上市后管理主要目的是确保药物在广泛的使用范围和过程中安全有效。持续进行药物在临床应用中的风险监控，优化用药方案，保证广大病患的用药安全有效。同时，临床开发团队可以积极拓展药物的适应症；注册团队可以将药物推广到不同的市场中，惠及更多患者。

一个药物的开发，需要整个公司不同团队在长达数年的时间周期内进行紧密配合，推动药物研发向前进展。之前听到一句话，有很深的共鸣，药物开发是一场漫长的接力赛，而不是一个击鼓传花的游戏。需要不同部门的小伙伴做好自己的本职工作，多做de-risk的工作，为药物的成功添砖加瓦。

做药是一件长情的陪伴，慢慢理解，他不简简单单的是一份工作，而真的是一份热忱的事业，加油，制药人！

抗体类药物开发全流程总结