文章来源公众号：药研新视角 作者：DRD368
引言
新药研发是一个跨学科、长周期、高风险的系统工程。按照美国食品药品监督管理局（FDA）的公开框架，完整流程可分为五大步：①发现与早期开发；②临床前研究；③临床研究；④FDA 药品审评；⑤上市后安全性监测。本文在参考 FDA 官方指导的基础上，结合 ICH 指南与 FDA 数据标准，配齐各阶段的“该做什么、用什么库、做哪些关键实验”，并穿插真实药品个案，帮助研发人员把抽象流程落到可执行的操作清单。
正文-简版
第一步（发现/早期）
数据库：PubChem / ChEMBL / DrugBank / UniProt / OMIM。
实验：HTS / DEL / FBDD / SBDD / in vitro ADME（微粒体/肝细胞、CYP、Caco-2）/ hERG / Ames等。
关键验证：可重复的体内外活性、初步 PK 能覆盖 EC50、无关键离靶/致突变/严重心毒信号。
案例：Gleevec（Imatinib）。
第二步（临床前）
数据库/标准：GLP (21 CFR Part 58) / ICH M3(R2) / SEND。
实验：一般毒理（≥2 种动物）、TK、Ames、体外/在体微核、心脏安全（hERG + 在体 QT）、生殖毒性（按需）、致癌（按需）等。
关键验证：NOAEL/最大耐受剂量、主要代谢物/覆盖性（MIST）、GLP 报告完整性。
第三步（临床）
数据库/标准：ClinicalTrials.gov / SDTM/ADaM / ICH E14/S7B。
实验/试验：SAD/MAD / FE / BA/BE / DDI / QTc 集中 ECG / 特殊人群 PK / 免疫原性等。
关键验证：样本量与统计功效、主要/次要终点的一致性、PK/PD 与安全同向关系。
案例：Keytruda（Pembrolizumab）加速审批路径与确证研究。
第四步（审评）
数据库：Drugs@FDA / FDALabel（NDA/BLA 审评档）。
要点：NDA/BLA 完整的数据包、现场核查（稽查）、标签协同、PDUFA 时限（Priority/Standard）。
案例：Gleevec NDA 档案示例。
第五步（上市后）
数据库/工具：FAERS / MedWatch / Sentinel / REMS / Orange Book。工作：信号检测→验证→标签更新/REMS/召回；GMP 现场稽查；sNDA/sBLA、仿制（ANDA）路径。
案例：上市后不良事件导致的撤市案例（如 Troglitazone）
正文-详细版
第一步：发现（Discovery）与早期开发（Development）
核心目标：从海量候选化合物/生物分子中识别“可成药”先导（hit → lead → candidate），同时完成早期作用机制验证、初步 DMPK/ADME、体外/体内毒性“红线”筛查与可行性评估（是否进入系统性临床前包）。
推荐数据库
化学/化合物与靶点：PubChem, ChEMBL（结构和生物活性）、DrugBank（药理/药代信息）。
靶点/基因与疾病：UniProt, OMIM, Ensembl, Open Targets（疾病关联与生物学证据）。
处方标签与竞品：DailyMed（SPL 标签）、FDAlabel / Drugs@FDA（审批文件）。
专利/参比药信息：Orange Book（专利/独占、仿制相关信息）。
常用实验
1.先导发现
HTS（高通量筛选）与自动化表型筛选；DEL（DNA-encoded libraries）；FBDD（片段筛选）；计算机辅助药物设计（SBDD）与分子对接/虚拟筛选。（DNA 编码化合物库（DEL）筛选可一次性筛选数十亿规模化合物，HitGen、X-Chem 等公司为行业代表）
2.先导优化（化学小分子）
构效关系（SAR）系列合成与功效测定；选择性窗口评估（主要靶 vs 常见离靶）；体外 DMPK：肝微粒体/肝细胞代谢稳定性、血浆蛋白结合（平衡透析/超滤）、CYP 抑制/诱导体外试验（微粒体/重组酶）、Caco-2 或 MDCK 渗透试验（被动/转运体影响）、P-gp / BCRP 识别试验。
3.生物制剂（抗体/蛋白/核酸）
结合亲和力（SPR/BIACORE、ELISA）、细胞活性（细胞因子释放、信号通路诱导）、工艺相关特性（聚集、糖基化谱）、初步免疫原性预测。
4.早期安全性
in vitro：Ames（基因突变筛查）、体外微核/染色体畸变预筛、hERG（电流抑制，自动化或手工膜片钳）、细胞毒性/线粒体毒性筛查。
小规模 in vivo（非 GLP，探索性）：短期耐受性与初步毒代（TK）。
5.关键验证（到达“进入临床前包”门槛）
达到可重复的 in vitro / in vivo 活性与选择性阈值；初步 DMPK 显示体内暴露覆盖目标效应浓度（PK/PD 关联证据）；无明确致突变/明显心脏毒性信号（hERG 显著抑制或在体 QT 延长）。
对于生物制剂，需有一致性工艺批、基础纯度/聚集/内毒素等指标满足后续放大要求。
代表性案例
伊马替尼（Gleevec）：从 BCR-ABL 靶点发现、先导优化到临床，完整审评档案可在 Drugs@FDA 查看。
第二步：临床前研究（Preclinical Research）
监管与目标：在人体试验前，必须评估药物是否有造成严重伤害（毒性）可能，并按照 GLP (21 CFR Part 58) 要求记录/管理研究数据；非临床包（tox package）需支持 IND 递交与临床安全性判断。
关键法规/数据标准（必须遵循）
21 CFR Part 58 (GLP)：非临床实验室研究的最低质量要求（人员、设施、SOP、报告与 QA）。
ICH M3(R2)：非临床安全研究范围与时间点选择（毒性、遗传毒性、繁殖毒性等）。
非临床电子数据提交：SEND / FDA Study Data Technical Conformance Guide（非临床数据电子化标准）。
必做/优先做的试验
1.一般毒理学（必做）
单次/重复给药毒性（通常至少两种物种：啮齿类 + 非啮齿类），包括临床化学、毒理组织病理学、毒代（TK）。按 ICH M3(R2) 设计剂量与时间点。
2.安全药理学
CNS、心血管、呼吸三系统（ICH S7A）；心脏复极延长特别按 ICH S7B 指导（hERG、离体离子通道、在体 ECG/QT 测试）。
3.遗传毒性
ICH S2(R1) 推荐：Ames、体外微核或染色体畸变、必要时在体微核/染色体。
4.生殖发育毒性（按适应症/用药人群需要）
按 ICH S5 进行胚胎-胎仔/致畸与围产期/产前后试验。
5.致癌性（如需）
按 ICH S1 系列评估（长期用药、长期暴露需考虑）。
6.DMPK/ADME
多物种暴露、主要代谢物鉴定（Met ID）、体内分布、蛋白结合、代谢途径与可能的药物-药交互（实验室体外与体内研究）。重要验证：是否存在高暴露-毒性代谢物或“MIST”（metabolites in safety testing）问题。
非临床质量（CMC）要点
原料药与制剂稳定性（ICH Q1A）、杂质剖面与控制（ICH Q3A/Q3B）、药物物料起始材料/工艺控制（ICH Q11），放行标准与可放大的制程验证。
提交材料
完整 GLP 报告、毒性研究最终报告、SEND 数据包（若用于申报）、CMC 批次数据、研究者手册草案，为 IND 申报奠定基础。
第三步：临床研究（Clinical Research）
定义与总体流程：临床研究分 Phase 1–4，须在开始人体试验前向 FDA 提交 IND；FDA 在收到原始 IND 后30 天内进行安全审查并决定放行或临床搁置（clinical hold）。临床试验设计需明确入排标准、样本量、终点、盲法/对照和统计分析计划。
常见分期
Phase 1：20–100 名（健康志愿者或病人），数月。目的：安全性与剂量（SAD/MAD、PK/PD）；约 70% 进入 Phase 2。
Phase 2：数十至数百名患者，数月–2 年。目的：有效性信号与副作用；约 33% 进入 Phase 3。
Phase 3：300–3000 名级别、多中心，1–4 年。目的：确证疗效与安全；约 25–30% 进入下一阶段/申报。
Phase 4：上市后研究，持续监测安全与长期效果。
常用数据库/标准
ClinicalTrials.gov（试验注册与结果披露）; SDTM / ADaM / Define-XML（临床数据结构与提交标准）；ICH E14/S7B Q&A（心电学评估：QT/QTc 风险）。
关键临床/专项试验与核心实验方法
Phase 1
SAD/MAD（单次与多次给药）、食物效应（FE）、相对/绝对生物利用度（BA/BE，若适用）、初步 DDI（体外 CYP、转运体 + 受限人体试验）、集中 PK/PD 采样与生物分析（LC-MS/MS 或 LBA，按 ICH M10 验证）。
Phase 2
剂量探索（IIa）与剂量确证（IIb），选择最终确证性终点、次要终点和样本量规划（权威统计方案），同时配合 CMC 工艺放大与稳定性确认。
Phase 3
随机对照试验（RCT）、盲法、事件驱动/时间驱动设计、中心选择与稽查计划、成套统计计划（SAP）、中期分析与独立数据监测委员会（IDMC）。
专项试验
QT/QTc：Thorough QT 或 集成暴露-反应建模（根据 ICH E14/S7B Q&A）；特殊人群 PK（肝/肾损伤）、群体 PK（popPK）与暴露-反应（ER）分析、免疫原性分析（ADA）对生物制剂尤为重要。
生物分析（关键方法）
小分子：LC-MS/MS 方法（按 ICH M10 验证：精密度、回收率、稳定性、LLOQ/ULOQ 等要求）。
大分子/生物制剂：Ligand Binding Assays（ELISA/BD-LBA），中和抗体试验（NAb）、交叉验证/稀释完整性、方法学桥接（cross-validation）。
监管互动（FDA 协商）
Pre-IND、End-of-Phase-2（EOP2）、pre-NDA 等会议，可在关键设计或适应证策略上寻求 FDA 指导；IND 审评团队多学科（项目经理、医疗官、统计、药代、化学/CMC、毒理等）。
代表性案例
帕博利珠单抗（Keytruda）：2014 年首个不可切除/转移性黑色素瘤加速批准示例，随后以确证研究扩展适应证，反映 FDA 加速通道与确证性试验的常见路径。
第四步：FDA 药品审评（FDA Drug Review）
进入条件：当开发者有足够的临床前 + 临床证据表明药物在拟定适应证中既安全又有效时，可提交 NDA（小分子）或 BLA（生物制品）；申请需包含全部研究报告、分析、拟定标签、CMC 数据、IRB 合规等材料。
审评流程与时限
受理/拒绝受理（Refuse-to-File） → 若受理则进入实质审评（多学科逐节审阅）。FDA 有 PDUFA 目标时间：Priority ≈6 个月、Standard ≈10 个月（具体以 FDA 公布为准）。审评含临床试验点核查（稽查）、项目经理汇整“行动包（action package）”并提出建议，最终由高级官员决定。
核心审评要点（技术性）
获益-风险评估：以临床证据为主，结合统计稳健性、AE 频度与严重度、子群一致性与置信区间等。
标签打磨（labeling）：须准确反映证据基础与最佳用法，并在药物监控需要时明确黑框警示或受限处方（例如 REMS）。
现场核查：包括临床试验场所、数据完整性与 CMC 现场审计（GMP）。
常用公开数据库与文档
Drugs@FDA（审批信函、医学/统计/CMC 审评报告与最终标签）— 审评公开档案常作为行业学习范例。
代表性案例
伊马替尼（Gleevec）NDA 案例：审评档案在 Drugs@FDA 可查，展示审评团队如何将毒理、临床与化学证据串联至最终批准意见。
第五步：上市后药物安全性监测（Post-Market Safety）
基本判断：临床试验样本与随访期限有限，不能在批准时穷尽所有安全信息；上市后真实世界数据（RWD）会随时间逐步显现风险谱。FDA 通过被动与主动监测工具持续评估并在必要时更新标签或采取监管措施。
核心机制与数据库
FAERS（FDA Adverse Event Reporting System）：自发不良报告数据库，用于信号检测与初步评估；FAERS Public Dashboard 可在线查询。
MedWatch：公众/专业人员上报通道与安全订阅。
Sentinel Initiative：主动监测系统，利用 EHR/理赔/登记等大规模数据库做快速信号评估与验证（分布式数据模型）。
REMS / Risk Management：对具有严重安全风险的药物实施额外风险缓解策略（如受限处方、特定培训或注册）。
上市后工作（必须/常见）
主动信号侦测 → 信号评估（药因果关系）→ 如需更新标签（sNDA/sBLA）、发出安全警示或召回。
生产/ GMP 例行检查与远程/现场稽核。
对已批准药物的再开发（新适应证、新剂型）通常需要 sNDA / 新 IND 支撑。
代表性“风险教训”案例
Troglitazone (Rezulin)：上市后发现严重肝毒性，最终在 2000 年被撤市，强调了上市后长期和大样本安全监测的重要性（案例用于说明 FAERS /主动监测的必要性）。
技术补充：实验方法、验证手段与注意事项
hERG 与心脏安全：体外 hERG 抑制（自动化膜片钳），必要时补充离体多通道（S7B）与在体 ECG（啮齿非啮齿动物、犬或灵长类）；临床阶段结合集中 ECG 与暴露-反应建模（E14/S7B Q&A 路径）。
遗传毒性：Ames（不同菌株 ± 代谢体系）、体外微核/染色体畸变测试、在体微核（如需）；按 ICH S2(R1) 判断组合与解释。
生物分析：小分子优先 LC-MS/MS（多点校准，LLOQ/ULOQ、稀释完整性、跨日精密度/准确度），生物制剂多用 LBA（抗原/抗体绑定法），均按 ICH M10 验证/分析样品处理规定。
NOAEL → HED（首用量估算）：用动物 NOAEL 转换成人体等效剂量（基于体表面积法或 AUC 覆盖），并施加安全因子（一般至少 10-100 倍视毒性与药效窗口而定），遵循 FDA 关于首剂安全起始剂量指南（Estimating the Maximum Safe Starting Dose）。
注：具体算法请参照 FDA 首剂指南与 ICH M3(R2) 的剂量选择段。
SEND / SDTM / ADaM：非临床/临床数据电子化为强制趋势，提前与数据团队、统计与 eCTD 工程师协同，避免技术驳回。
