文章来源公众号：药章偶得 作者：药章偶得之
“CAR-T的暴露-疗效窗口并不由'剂量'决定，而由'体内扩增峰值和记忆持续'共同塑造”。FDA在《Clinical Pharmacology & Therapeutics》2025年8月刊发表综述，由CBER与CDER的临床药理与药效团队联合梳理了2017-2025年间7款已上市CAR-T的全部PK/PD与建模经验。
原文全文
全文讲解分析
研究背景与痛点
传统小分子或大分子药物遵循“给药-分布-代谢-排泄”的线性思维，CAR-T却是一次性输入后先在体内指数扩增，再双指数衰减，部分细胞直接转为记忆表型，持续数月到数年。FDA面对的监管难题有三：第一，如何定义“暴露量”；第二，如何解释>100%的PK变异；第三，如何借助模型指导剂量而不是简单按体重或固定细胞数“拍脑袋”。
数据来源与产品画像
作者团队从公开BLA审评文件、说明书及FDA内部药理学报告提取7款产品的原始PK/PD数据，覆盖CD19和BCMA两大靶点。样本量从42例到142例不等，随访最长30个月。需要特别注意的是，Kymriah在ALL适应症中纳入的是≤25岁患者，其余皆为成人。所有患者均接受标准淋巴清除（环磷酰胺+氟达拉滨），仅Aucatzyl根据骨髓原始细胞>20%或≤20%采用分次给药。
PK定义与测量技术
FDA把CAR-T的PK拆成四个阶段：回输后短暂分布、抗原触发的指数扩增、快速收缩、缓慢记忆衰减。由于采集窗口限制，分布相往往缺数据，因此说明书只报Cmax、Tmax和0-28天AUC。他们用qPCR或ddPCR检测载体拷贝数，敏感度<10拷贝/μg DNA；流式细胞术则补充CD4+/CD8+亚群比例。两种方法各有优劣：qPCR灵敏但看不出细胞活性，流式能看到表面CAR却容易漏检低丰度细胞。
暴露指标与变异来源
表1把7款产品的Cmax和AUC0-28系数变异一股脑公布：最低165%，最高408%。FDA指出三大噪声来源：患者肿瘤负荷、年龄相关的T细胞增殖能力、制备工艺差异（培养时长、载体类型、CD4:CD8配比）。Breyanzi的popPK显示<65岁患者Cmax是≥65岁患者的3.1倍，直接把年龄写进说明书却没有剂量调整，因为个体间差异仍远大于年龄差异。
模型策略：从半机制到经验
Kymriah与Yescarta共享一个半机制四参数模型：先指数扩增，再双指数衰减，α半衰期4-5天，β半衰期170-220天。FDA承认β半衰期被随访长度“截断”，真实值可能更长。Breyanzi则走经验路线，引入“滞后期”概念，模型估计倍增时间0.75天，β半衰期564天，是目前报告最长的。FDA在审评中首次用模型反向验证：托珠单抗治疗CRS不会削弱CAR-T扩增，但会让Cmax看起来更高，因为高扩增患者更可能用托珠单抗。
暴露-疗效与暴露-毒性
所有7款产品都跑过暴露-反应，结论高度一致：高Cmax和高AUC0-28与更高客观缓解率呈正相关，也与≥3级CRS/NT风险正相关。但FDA反复提醒：由于剂量本身范围很宽且呈“平台式”暴露-疗效曲线，不能简单得出“加剂量就更好”的推论。相反，CAR-T的疗效瓶颈是T细胞耗竭和抗原逃逸，而非剂量不足。
重复给药困境
自体CAR-T的“单次治愈”神话在真实世界屡遭挑战：ZUMA-7中9例患者接受第二剂Yescarta，暴露量下降5.5倍；Breyanzi再治疗队列暴露量更暴跌100倍以上。FDA归因于免疫原性、T细胞耗竭和抗原丢失。作者指出，通用型CAR-T虽然可“现货”供应，但体内持久性更短，未来可能需要无淋巴清除的多次给药策略，这对模型提出新的场景需求。
结语
FDA用七年、七款产品的数据证明：CAR-T的临床药理框架必须跳出“剂量-浓度-效应”经典范式，转向“输入细胞-体内扩增-记忆转换-功能存续”新范式。对产业而言，这意味着未来审评将更关注制备工艺一致性、患者内生物标志物动态和模型预测的可靠性，而非简单比较剂量大小。
FDA这份综述最大的价值是“官方背书”了活体药物模型的必要性。下一轮技术竞赛不再是谁的细胞数更高，而是谁能让细胞在体内“长”得恰到好处。留言区欢迎讨论：如果CAR-T的剂量不再用细胞数而用“预期体内AUC”表示，临床医生和患者能接受吗？
