文章来源公众号：爱迪尔笔记 作者：CGTreview
一、in vivo CAR T的核心设计策略
靶向递送系统
载体类型：采用慢病毒载体（lentiviral vector），但通过多重工程化改造克服天然局限：
病毒膜过表达CD47（"别吃我"信号），抑制单核吞噬系统清除。
嵌入抗T细胞受体（TCR）纳米抗体，实现T细胞特异性靶向。
免疫原性控制：敲除主要组织相容性复合体I类（MHC-I）基因，降低宿主免疫识别风险。
CAR结构设计
靶向域：人源化抗BCMA单域抗体（VHH）纳米抗体Nanobody。
结构域：人CD8铰链/跨膜区+ 4-1BB共刺激域 + CD3ζ激活域。
调控元件：上游含T细胞特异性合成启动子（专利号CN109134665B），限制CAR表达于T细胞。
二、制造流程的革命性简化
关键突破：消除复杂体外制造流程，显著缩短治疗等待时间，降低生产成本。
三、临床验证与挑战
安全性
急性炎症反应：所有患者输注后24h内出现CRS（3例3级，1例1级），伴随细胞因子（IL-6、IL-10）双峰释放。
神经毒性：1例发生1级ICANS（与高CSF肿瘤负荷相关）。
血液学毒性：3-4级中性粒细胞/淋巴细胞减少（均恢复至基线）。
应对措施：地塞米松预给药有效控制CRS/ICANS。
疗效初步证据
肿瘤清除：2例达严格完全缓解（sCR），2例部分缓解（PR），包括髓外病变消退。
CAR T扩增动力学：外周血CAR T细胞4-8天可检出，10-17天达峰，并浸润骨髓/肿瘤/CSF。
机制探索
肿瘤微环境重塑：活检显示CD3+ T细胞浸润增加，BCMA+肿瘤细胞减少。
CAR T表型：中央记忆型CAR T（Tcm）占比高者扩增更佳（如Patient 1）。
四、局限性与未来方向
脱靶风险：虽未在CD3⁻淋巴细胞/NK细胞中检测到高CAR表达，但需长期监测造血细胞转导。
剂量优化：起始剂量（2×10⁹ TU）仅为非人灵长类试验剂量的1/10，疗效潜力可能被低估。
临床证据：需扩大队列、延长随访（持久性验证）及随机对照试验。
总结
ESO-T01通过靶向性慢病毒载体设计（T细胞特异递送+免疫屏蔽）和体内重编程策略，首次实现免制造流程的in vivo BCMA CAR T治疗。其突破性在于将传统CAR T的定制化疗法转化为即用型产品，为复发/难治性骨髓瘤提供高效、可及的新选择，但安全性管理（如CRS）及长期风险仍需深入探索。
Key Take away
·技术来源于比利时EsoBiotec, Mont-Saint-Guibert, Belgium;
·慢病毒+nanobody，慢病毒载体容量小，nanobody刚好可以克服。
