文章来源公众号：创新药note 作者：Alongdegege
01公司简介
一、创立与早期技术孵化（2018–2020年初）
成立背景：
公司于2018年由蛋白质降解领域先驱 Rajesh Chopra博士（英国癌症研究所）和 Ian Collins博士 联合风险投资机构 Versant Ventures 共同创立，总部设于瑞士巴塞尔，并在美国波士顿设立运营中心。
核心技术定位：
聚焦分子胶降解剂（MGD），通过重编程E3泛素连接酶选择性降解致病蛋白，解决传统小分子抑制剂无法靶向的蛋白靶点（约占人类蛋白组的80%）
二、融资扩张与平台发展（2020–2021年）
公司在两年内完成多轮高额融资，加速技术平台建设：
A轮融资（2020年5月）：
获 3250万美元，由Versant Ventures和New Enterprise Associates（NEA）领投，用于搭建专有平台QuEEN及推进先导化合物。
B轮融资（2020年9月）：
完成 9600万美元，由Aisling Capital领投，GV、Cormorant等跟投，资金用于管线扩展及临床前开发。
C轮融资（2021年3月）：
再获 9500万美元，由Avoro Capital领投，Fidelity、BlackRock等机构参与，推动核心管线向临床迈进。
技术平台QuEEN的成熟：
融资支撑了三大核心模块的完善：
Degron库：AI驱动的靶点识别系统，锁定1,500+含降解特征（degron）的“不可成药”蛋白。
专有MGD分子库：20,000+化合物库，优化药物特性（如口服生物利用度）。
Glueomics工具箱：整合蛋白质组学与结构生物学，加速降解剂筛选优化。
三、公开上市与研发加速（2021年中至今）
纳斯达克上市（2021年6月）：
以股票代码 GLUE 登陆纳斯达克，发行价19美元/股，募资 2.22亿美元（超原定目标），开盘首日涨幅超17%，市值突破9亿美元。
2023年10月达成20.5亿美元合作，针对癌症/神经疾病靶点，Monte Rosa负责发现与临床前，罗氏推进临床开发。
2025年3月再签20亿美元协议，拓展靶点范围。
02技术平台-QuEEN
Monte Rosa Therapeutics的核心技术平台QuEEN（Quantitative and Engineered Elimination of Neosubstrates，定量和工程化消除新底物）是该公司开发分子胶降解剂（MGD）的核心引擎，专注于靶向传统“不可成药”的疾病相关蛋白。以下从技术原理、核心模块、工作流程、优势及实际应用等方面详细解析：
一、技术原理：分子胶降解机制
QuEEN平台基于分子胶降解剂（MGD） 的作用机制：
核心功能：通过小分子化合物诱导E3泛素连接酶与目标蛋白（新底物，Neosubstrate）形成稳定复合物，标记目标蛋白并引导其被蛋白酶体降解。
解决痛点：传统药物依赖靶蛋白的活性口袋，但约80%的人类蛋白缺乏此类结构（如转录因子、支架蛋白）。MGD利用蛋白表面结构特征（如degron位点），无需结合口袋即可实现降解。
对比PROTAC技术：
MGD优势：分子量小（<500 Da）、口服生物利用度高、无“钩状效应”（Hook effect），组织渗透性更优。
PROTAC局限：需双功能分子桥接靶点与E3酶，结构复杂且易因浓度失衡失效。
二、QuEEN平台三大核心模块
模块 | 功能描述 | 技术工具 |
Degron库 | 识别含降解特征（degron）的蛋白靶点，建立“可降解靶点目录” | AI驱动的结构生物学分析 + 蛋白质组学筛查，覆盖1,500+潜在靶点 |
专有MGD分子库 | 提供200+独特药物骨架库，优化降解活性和选择性 | 高通量筛选 + 理性药物设计（如基于CRBN、DDB1等E3酶的结构优化） |
Glue-omics工具箱 | 整合多组学技术验证靶点-MGD-E3三元复合物形成及降解效率 | 冷冻电镜（Cryo-EM） + 动态蛋白质组学 + 机器学习模型 |
三、工作流程：从靶点识别到候选分子
1.靶点筛选与验证
通过Degron库锁定含degron的疾病相关蛋白（如GSPT1、CDK2等）。
利用AI预测degron-E3结合界面，筛选可成药靶点。
2.分子设计与优化
从MGD库中筛选先导化合物，通过Glue-omics工具箱测试三元复合物稳定性。
优化分子特性：提高口服生物利用度、降低脱靶风险（如对NEK7的降解选择性达100倍）。
3.临床前验证
细胞与动物模型测试降解效率（如MRT-2359在肺癌模型中诱导肿瘤消退）
四、技术优势与创新点
1.靶点范围革命性扩展
可靶向缺乏传统活性口袋的蛋白（如Myc驱动癌变的转录因子）。
2.AI驱动的理性设计
结合结构生物学与机器学习，预测degron-E3互作界面，缩短研发周期50%。
3.高选择性降解
通过优化MGD化学结构，实现“一对多”降解（如同时降解GSPT1和IKZF1）或“一对一”精准靶向。
4.平台可扩展性
支持多疾病领域应用：肿瘤（如肺癌、血液癌）、神经疾病（如帕金森病）、自身免疫病等。
03 研发管线
VAV1：MRT-6160
VAV1是一种关键的信号转导蛋白，主要表达于造血细胞（如T细胞、B细胞、单核细胞），在免疫调节、细胞迁移、炎症反应及肿瘤发生中发挥核心作用。
一、分子特征与功能机制
1. 结构域与双重功能
VAV1含多结构域（CH、AD、DH、PH、ZF等），兼具GEF依赖性和非GEF依赖性功能：
GEF依赖性功能：激活Rho家族GTP酶（如RAC1、CDC42），调控肌动蛋白重组、免疫突触形成、细胞迁移。
非GEF依赖性功能：作为支架蛋白介导PLCγ1结合，调控钙离子释放及NFAT通路激活，影响T细胞活化和细胞因子分泌（如IL-2、IFN-γ）。
2. 激活机制
免疫细胞：经TCR、BCR、FcεRI受体磷酸化激活。
非免疫细胞：可被EGFR、PDGFR等生长因子受体激活，促进肿瘤迁移。
二、病理作用与疾病关联
1. 自身免疫与慢性炎症疾病
T细胞介导炎症：VAV1缺失导致T细胞活化缺陷（CD69表达↓、IL-2分泌↓），在类风湿性关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）模型中抑制炎症反应。
三、MRT-6160
MRT-6160是一种理性设计的VAV1分子胶降解剂。公司已经与诺华达成合作。公司获得1.5亿美元的首付款+21亿的里程碑付款。这将加速MRT-6160的临床开发。
降解 VAV1 可抑制 T 细胞和 B 细胞的活化以及细胞因子的产生，并抑制 B 细胞分化为浆母细胞以及随后的 IgG 生成。口服 MRT-6160 可抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的疾病进展、严重程度和发病率，同时降低脊髓中的促炎细胞因子水平，减少脊髓免疫细胞浸润和脱髓鞘。MRT-6160 可降低 EAE 小鼠脊髓中 T 细胞活化和促炎基因的表达。鉴于其体内疗效和作用机制特征，这些数据表明 MRT-6160 在缓解淋巴细胞介导的自身免疫和炎症性疾病（包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化症和银屑病）的症状方面具有巨大潜力。MRT-6160 目前正在健康受试者中进行测试（NCTO6597799）。
四、临床试验
1.一期临床
MRT-6160 耐受性良好，未观察到严重不良事件（SAE）。治疗期间出现的不良事件（TEAE）均为轻度（82%）或中度（18%），且具有自限性。MRT-6160 与安慰剂组的总体 TEAE 发生率相似。在使用 MRT-6160 治疗的 2 名或更多受试者中观察到的 TEAE 有：单剂量组（SAD）：血管穿刺疼痛（2 例）；多剂量组（MAD）：咳嗽（2 例）、腹泻（3 例）、感觉发热（4 例）、头痛（5 例）、鼻塞（2 例）、咽痛（3 例）和发热（2 例）。
NEK7: MRT-8102
NEK7（NIMA-related kinase 7）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，最初因调控有丝分裂纺锤体组装而被认知，近年来因其作为NLRP3炎症小体激活的关键调节因子而成为炎症性疾病和肿瘤治疗的热门靶点。
一、分子结构与核心功能
1.结构特征
NEK7属于NEK激酶家族（共11个成员），包含保守的激酶结构域，其Thr190/Thr191位点可被JNK磷酸化，增强与NLRP3的结合能力。
双重生物学作用：
细胞周期调控：参与有丝分裂纺锤体形成和胞质分裂。
炎症小体激活：作为NLRP3炎症小体的必需组分，介导NLRP3寡聚化，触发Caspase-1激活、Gasdermin D（GSDMD）剪切及细胞焦亡（pyroptosis），释放IL-1β/IL-18。
二、病理机制与疾病关联
临床机遇：由白细胞介素 - 1（IL - 1）和 NLRP3 炎性小体驱动的疾病，包括痛风、心包炎及其他心血管疾病、神经退行性疾病和肥胖症。
三、MRT-8102
利用分子胶降解剂降解 NEK7 是一种通过 NLRP3 炎性小体靶向白细胞介素 -1 的新方法。分子胶降解剂 MRT-8102 是一种选择性、强效且持久的 NEK7 降解剂。MRT-8102 在体外和体内均能抑制 NLRP3 炎性小体，并在兔痛风模型中显示出治疗活性。MRT-8102 有望应用于痛风及其他炎症性疾病。
GSPT1 ：MRT-2359
一、GSPT1的生物学功能与靶点机制
1.核心作用
GSPT1（G1 to S期转换蛋白1）是真核细胞翻译终止的关键因子。它通过与eRF1（真核翻译释放因子1）结合，识别mRNA终止密码子，促使完成翻译的蛋白质从核糖体释放，维持蛋白质合成质量。此外，它还参与无义介导的mRNA衰变（NMD）等质量控制机制。
2.肿瘤相关性
表达异常：在胶质母细胞瘤、前列腺癌、神经内分泌癌等多种肿瘤中，GSPT1表达显著升高，促进癌细胞增殖并抑制凋亡。
机制研究：敲除或降解GSPT1可导致肿瘤细胞关键蛋白（如促癌因子）翻译异常，诱导细胞周期停滞和凋亡。例如，胶质母细胞瘤模型中，GSPT1缺失使肿瘤细胞对凋亡信号敏感度提升3倍以上。
二、靶向GSPT1的抗肿瘤价值
1."不可成药"靶点的突破
GSPT1本身缺乏传统小分子药物的结合口袋，但通过蛋白降解技术（如分子胶降解剂/MG、PROTAC）可间接靶向。这类技术利用E3泛素连接酶（如CRBN）标记GSPT1，触发其蛋白酶体降解。
2.治疗优势
高选择性：降解剂依赖肿瘤细胞中CRBN的高表达实现选择性杀伤。例如，神经内分泌癌（NEC）因CRBN高表达，对GSPT1降解剂敏感性显著高于正常细胞。
克服耐药性：在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中，分子胶可同时下调雄激素受体（AR）、c-Myc等耐药相关蛋白。
三、靶向药物研发进展
代表药物与技术平台
药物名称 | 研发机构 | 药物类型 | 适应症 | 关键进展 |
CC-885 | 新基（BMS子公司） | 分子胶降解剂 | 胶质母细胞瘤 | 临床前研究中延长荷瘤小鼠生存期，因毒性问题终止研发 |
XYD049 | 中科院广州健康院 | 分子胶降解剂 | 去势抵抗性前列腺癌（CRPC） | 小鼠模型肿瘤抑制率55%（20mg/kg），优于同类药物 |
MRT-2359 | Monte Rosa/罗氏 | 口服分子胶降解剂 | MYC驱动实体瘤 | I/II期临床显示肿瘤缩小，无高血压/低钙血症等副作用 |
ORM-5029 | Orum Therapeutics | 抗体偶联降解剂(DAC) | HER2+实体瘤 | 临床前效力比Enhertu高10-1000倍 |
YB-3-17 | 清华大学饶燏团队 | 双功能分子胶 | 胶质母细胞瘤 | 同时抑制mTOR并降解GSPT1，体内肿瘤完全消退且安全性高 |
四、MRT-2359临床进展
剂量为 0.5 毫克、1 毫克 5/9 以及 0.5 毫克、0.75 毫克 21/7 的药物耐受性良好，不良事件大多为轻度。剂量限制性毒性反应为：血小板减少症（N=6），伴或不伴中性粒细胞减少/白细胞减少，3 级谷丙转氨酶/谷草转氨酶升高（N=1）。重要的是，使用非选择性竞争性 GSPT1 降解剂时报告的剂量限制性毒性反应，如低钙血症、低血压和细胞因子释放综合征等，在本研究中均未出现。
在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中早期数据令人鼓舞：在前 3 名可评估的、经过大量前期治疗且存在 AR 突变或 AR-V7 表达的患者中，有 1 名患者部分缓解（PR），2 名患者病情稳定（SD）。如果疗效信号持续为阳性，将有机会招募 20 至 30 名患者。这是一个需求巨大且未得到充分满足的适应症，无需基于生物标志物选择患者。
此外公司决定不开发肺癌和神经内分泌肿瘤的扩展队列。尽管在这些适应症中观察到了临床活性信号，但由于生物标志物阳性率低，不支持进一步的研究。
CCNE1 (Cyclin E1) 和CDK2 ：MRT-50969
CCNE1 和 CDK2 是具有细胞周期蛋白依赖性激酶通路改变的癌症的重要驱动因素。CCNE1 无法通过常规疗法进行药物治疗。CCNE1 和 CDK2 的 MGD（多靶点药物）有望比传统的 CDK 抑制剂具有更高的选择性，并且在抑制通路方面比抑制剂具有更持久的效果。依赖于 CCNE1 的癌症包括卵巢癌和子宫内膜癌（伴有 CCNE1 增强突变）以及 ER 阳性乳腺癌等。
MRT-50969 在体内对 CCNE1 增强型胃癌和乳腺癌模型中的肿瘤生长具有抑制作用。
04总结
QuEEN通过degron-AI筛选、理性分子设计及多组学验证的三维协同，解决了不可成药靶点的核心难题。其价值不仅体现于Monte Rosa自身管线（如MRT-2359），更通过罗氏等合作推动行业范式革新——未来5年，若临床验证成功，QuEEN有望成为蛋白降解领域的“引擎级平台”，重塑80%的靶点开发格局。
