本文来源于微信公众号：医药速览 作者：小药说药
引言 抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs于20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，经过近30年的发展，已经成为一个非常成功的肿瘤学平台。 然而，要充分发挥ADC平台的潜力，就必须进行创新的分子设计，以及肿瘤特异性靶抗原和有效生物标志物的鉴定，以应对耐药性、肿瘤异质性和治疗相关不良反应等几个临床挑战。目前，多种新兴的ADC形式已经进入临床前和临床开发的早期阶段，包括双特异性ADC、条件激活ADC、免疫刺激ADC、蛋白质降解ADC和双载荷ADC，每种ADC都提供了应对这些各种挑战的独特能力，为癌症患者提供更多更好的治疗选择。 -02- 肿瘤异质性和耐药性通常限制针对单一靶点治疗的抗肿瘤活性。为了应对这一挑战，双特异性抗体是一种能够同时结合两种不同靶分子和/或细胞的方法。利用该技术的双特异性ADC作为增强抗肿瘤疗效的潜在途径成为最近的热点。迄今为止探索的设计可分为两种类型：针对同一抗原不同表位的双特异性ADC，以及靶向两种不同抗原的双特异性ADC。 MEDI4276是一种将曲妥珠单抗的scFv与另一种抗HER2 IgG1抗体39S的N末端融合的四价HER2靶向ADC。MEDI4276在治疗难治性HER2+癌症的小鼠异种移植物模型中显示出显著的活性，但在临床测试时并未表现出良好的疗效-安全性平衡。在乳腺癌的患者中，总体有效率（ORR）较低（9.4%），最大耐受剂量（MTD）确定为0.75 mg/kg每3周一次。 ZW49是另一种靶向HER2双靶点的ADC，其不对称结构能够实现二价HER2结合。在测试ZW49的I期剂量发现研究中，建议的II期剂量（RP2D）为2.5 mg/kg，每3周一次。在该给药方案下接受ZW49治疗的29名可评价疗效的患者中，多种HER2+晚期癌症类型的确认ORR为28%，疾病控制率为72%。只有9%的患者出现≥3级治疗相关不良事件（TRAE），另有三名患者出现临床严重事件。这些结果表明，ZW49在经过大量预处理的患者中具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。MEDIO276和ZW49都被设计用于识别HER2并促进受体聚集、内化和溶酶体运输。 AZD9592是阿斯利康开发的EGFR/c-Met ADC，通过可连接linker偶联新型拓扑异构酶1载荷，主要解决奥希替尼耐药。相较于EGFR，AZD9592 对 c-MET 具有更高的亲和力，目的是减少由EGFR驱动的正常组织毒性。在PDX及耐药模型中，单药或联用奥希替尼均展现出良好的抗肿瘤活性。 M1231是Sutro和默克子公司EMD Serono合作开发的MUC1/EGFR双抗ADC，采用非天然氨基酸定点偶联技术，通过可裂解VC连接子偶联hemiasterlin衍生物（微管抑制剂），DAR为4。临床前研究显示，在ESCC和NSCLC患者衍生的异种移植模型中具有很强的抗肿瘤活性。 BL-B01D1是中国首个进入I期临床的双抗ADC，靶向EGFR和HER3，接头采用其自有的Ac接头，相较于Mc接头具有更好的稳定性，亲水性更好，不易聚集；毒素为自有的喜树碱类似物ED04。其I期临床用药安全性较好，未出现药物相关的患者死亡情况。在安全性较好的10例可评估的NSCLC末线患者中，ORR为60%，DCR为90%。 -03- 靶向受体的传统ADC不仅在肿瘤细胞上表达，而且在某些非恶性组织上表达，通常与不可避免的靶向非肿瘤毒性有关，导致剂量减少或治疗中断。为了解决这个问题，已经开发了以条件活性抗体为特征的新型ADC设计。 这一设计概念的灵感来自小分子的前药设计，通过该设计赋予药物的药理学非活性形式，然后在循环或某些器官中代谢为其活性形式，从而提高体内稳定性和/或特异性。通过一种对多种蛋白酶敏感的可切割肽序列（LSGRSDNH
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一、双特异性ADC
二、条件激活ADC
