文章来源公众号：生化寻踪 作者：生化寻踪
ADC的药代动力学
ADC特异性药代动力学研究在早期试验（1期或1/2期研究）中进行，但主要局限于完整ADC（无论其DAR如何）和释放的有效载荷。ADC通过将细胞毒有效载荷与抗体连接来稳定其活性，从而延长其半衰期，并确保其在肿瘤部位和体内的长期暴露。通过稳定有效载荷，ADC可以延长其细胞毒作用时间并减少过早清除，从而提高治疗效果并最大限度地降低脱靶毒性。与靶抗原结合后，ADC被内化到癌细胞中，并在癌细胞中释放细胞毒有效载荷，通过特定有效载荷的机制导致细胞死亡。这种靶向递送方式可使肿瘤中的细胞毒药物浓度更高，同时减少全身暴露和相关副作用。
在体循环中，释放的有效载荷要么是游离的，要么与血浆白蛋白或血清类粘蛋白结合，要么与连接子结合，要么与连接子结合后再与白蛋白结合。与抗体结合或与白蛋白结合的有效载荷受到保护，不会在肝脏中直接代谢，从而降低肝脏清除率。
统计已上市的ADC的半衰期从23小时到20.2天。值得注意的是，ADC的血浆半衰期始终短于对应的mAb的半衰期，因为连接有效载荷会增加支架的不稳定性，并且还可能降低FcγR的亲和力，DAR越高，半衰期越短。ADC具有特定的PK特性，可以延长偶联物的半衰期和有效载荷的半衰期，这可能是由于小分子在整个时间内缓慢释放而提高疗效的原因。
在高肿瘤负荷的情况下，由于结合增加以及随后的靶向介导消除，ADC的清除率较高。ADC的清除率受肿瘤大小和肿瘤负荷的影响。这种变化可能需要仔细监测和潜在的剂量调整，以保持治疗效果，同时将毒性降至最低。
ADC通过静脉输注30‑120分钟，重复给药，通常为每四周一次或每三周一次。ADC的标准剂量根据患者身体情况（体重或体表面积）调整，患者间药代动力学差异可能影响药效动力学终点（即疗效和安全性）。因此ADC 的给药策略多种多样。可根据ADC是单药给药还是联合用药进一步调整剂量，例如布妥昔单抗维多汀（单药1.8 mg/kg vs. 与化疗联合用药1.2 mg/kg），或根据肿瘤类型调整剂量，例如曲妥珠单抗德鲁替康（乳腺癌5.4 mg/kg vs. 胃癌6.4 mg/kg）。由于ADC的治疗窗较窄，这反映出开发精准给药方案的必要性。
患者体内PK在各个周期内的差异受以下因素影响：肿瘤大小或肿瘤抗原表达的变化。这些靶标表达的变化会影响 ADC 的结合和内化，进而影响药物的分布和清除。
Exposure safety relationship and exposure efficacy relationship
对暴露‑安全关系 (ESR) 的探索与传统细胞毒性药物不同，因为ADC的靶向内化作用以及脱靶的全身有效载荷释放和再循环。ADC下的毒性可分为两种类型（靶向毒性和有效载荷相关毒性）。靶向毒性与完整ADC与表达抗原的正常细胞的直接作用有关（靶向脱肿瘤毒性）。有效载荷相关毒性与有效载荷最终释放到体循环有关。这些有效载荷相关毒性与抗体无关（脱靶毒性），并且由于其共同的载荷驱动效应，不同ADC的毒性模式相似。例如，在奥瑞他汀类中，基于MMAE的ADC会诱发神经病变，而在美登素类中，基于DM4的ADC会诱发眼部毒性。有效载荷的即时降解及其延迟释放到体循环的保护作用可以解释ADC的时间依赖性毒性。
ADC的给药方案是如何选择的？
ADC的获批剂量基于3期临床试验的比较结果，或候选药物采用快速审批途径时的2期临床试验结果。获批剂量在早期试验中确定，其主要结果是 2 期推荐剂量 (RP2D)。
RP2D和最大耐受剂量 (MTD) 是在I期临床试验中确定的，该试验纳入了数量有限、经过严格筛选的患者。MTD主要由与有效载荷相关的平台毒性相关的脱靶毒性驱动。在I期临床试验中，ADC的限制性毒性谱与相关的非结合药物相近，这可以通过游离形式释放到体循环中来解释。有时，可以在 II/III 期研究中重新评估该治疗方案，以优化治疗窗。
ADC的剂量仅基于体重或体表面积，假设患者体型越大，其消除药物的能力就越高，这一概念源自小分子药物，对于小分子药物而言，肝脏和肾脏清除率与肝细胞和肾元的数量有关，而肝细胞和肾元本身或多或少与体重或体表面积有关。
由于ADC的处置与肝脏代谢或肾脏排泄无关，超重患者未必能更好地消除药物，因此，mg/kg剂量给药很可能在肥胖患者中引发严重毒性。例如，体重对ADC清除率的影响很小，曲妥珠单抗德鲁替康的清除率低于15%，曲妥珠单抗美坦辛的清除率低于20%，尽管体重仍然是用于定制剂量的唯一参数。
如今，每个人的选择都是一样的。未来几年，我们必须努力为ADC提供更加个性化的治疗方案。
药代动力学是剂量个性化的关键吗？
在临床研究中，大多数药代动力学（PK）方案是在治疗的第一个周期内测量的，药理学分析通常仅限于药理参数的描述、CYP450相互作用的研究、肝肾功能不全等合并症的影响以及EER和ESR的确定。总体而言，在肿瘤学领域，缺乏关于时间‑浓度曲线及其变异性对疗效或安全性终点的潜在影响的研究。对于大多数ADC，已经建立了暴露‑疗效关系。例如，对于曲妥珠单抗德鲁替康，研究表明血浆暴露量越高，乳腺癌的PFS越长，胃癌的ORR越高。由于第二代连接体更有可能将有效载荷释放到血液中，ADC可被视为缓释系统，与传统细胞毒性药物相比，它可以确保癌细胞持续暴露于有效载荷中。因此，ADC可能具有与肿瘤学中用于递送细胞毒性药物、放射性核素或癌症疫苗的纳米颗粒药物相同的特性。此外，最近的数据表明，由于抗癌药物给药不足，一些患者的病情可能随着时间的推移而进展，这可以通过增加剂量来补救。实时评估患者肿瘤内有效载荷的水平是不可行的。但是，可以实现标准的TDM（即监测血液中的ADC和释放的有效载荷）。在肿瘤负荷较高的情况下，初始高剂量处方可以降低肿瘤负荷，然后随着时间的推移逐渐降低ADC剂量以适应肿瘤负荷。另一种方法是间隔治疗给药，以确保最低有效剂量与肿瘤负荷相适应。
药代动力学指导给药是基于从第一个周期采集的有限数量样本中识别个体参数，然后调整后续给药以达到所需的暴露水平。ADC 具有一些共同的特征，使其成为此类策略的良好候选药物。它们的药代动力学受抗原表达等因素的影响，这些因素会改变抗体的清除率，导致患者间存在显著差异。
组合疗法：越多越好？
ADC与其他抗癌药物（激素疗法、靶向疗法、细胞毒性药物、免疫检查点抑制剂）的结合是一种提高和扩展其疗效的有效方法。
细胞毒药物（多西他赛、吉西他滨、5‑FU、卡铂）与ADC（T‑DM1、T‑DXd、Dato‑Dxd）联合应用通常会导致严重毒性增加，III‑IV 级发生率约为60‑90%，因此难以开发此类联合用药。另一种方法是联合使用ADC。该策略利用了有效载荷的潜在互补性，同时解决了肿瘤内的异质性，因为肿瘤表现出不同的靶标表达（癌细胞群表达单个靶标，而其他细胞群则共同表达多个靶标）。同样，ADC的交替给药设计正在开发中。其中一个例子是由UCBG小组进行的II期ALTER试验。该试验探索了一种交替给药方法，在HER2低转移性三阴性乳腺癌患者群体中，先进行两轮sacituzumab govitecan治疗，然后进行两轮trastuzumab deruxtecan治疗，持续至病情进展。
ADC与内分泌疗法 (ET) 联合治疗已获批用于治疗HER2阳性早期乳腺癌患者（接受新辅助治疗后仍有残留浸润性肿瘤），且安全性良好，且药理学和药效学相互作用风险较低。
ADC与酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 联合用药可用于克服ADC产生的耐药性，或治疗脑转移等大分子药物难以触及的药物禁区，例如mAb或ADC。TKI主要经肝脏CYP450代谢，并以ABC家族转运蛋白的底物作为主要有效载荷，因此可能引起药物相互作用。然而，这些联合用药可能会增加毒性风险，并可能需要制定新的给药方案和用药方案。
另一种方法是将ADC与ICI联合使用。ADC可以通过诱导细胞毒性、增加肿瘤淋巴细胞浸润来促进免疫反应，并促进肿瘤特异性适应性免疫]。它们还可以通过其Fc结构域刺激ADCC和补体活化。然而，将这两类药物联合使用可能会增强它们的药效学，但也会增加副作用的风险，即使不良事件不一定重叠，因此需要在联合用药时进行个性化剂量。
尽管ADC旨在将强效细胞毒药物特异性递送至肿瘤部位，但脱靶和/或脱靶毒性依然常见。此外，由于患者间药代动力学差异巨大，以及由此导致的药物暴露差异较大，因此有必要制定个体化给药和/或用药方案的策略，尤其是在ADC未来很可能与其他现有疗法联合应用的情况下。
