文章来源公众号：终不似少年游 作者：闻李
本来想找篇最新的、集齐当前最火热的TPD领域企业研发管线的汇总文章，找了一下没找到合适的，只能自己整理下，目的是想追踪TPD行业管线/靶点的变动。当然，仅聚焦在UPS系统（ubiquitin–proteasome system）的PROTAC和分子胶两大块，其他非UPS技术种类很多，但暂时还未成主流。PROTAC主要罗列四小龙的Arvinas、Kymera、C4和Nurix，分子胶领域则选择Monte Rosa。
Arvinas是当之无愧PROTAC技术先驱。2025 年 6 月 6 日，Arvinas宣布与其合作伙伴辉瑞一起，为其PROTAC药物Vepdegestrant（ARV-471）向FDA提交NDA，用于治疗既往接受过内分泌疗法的ER阳性/ HER-2阴性、ESR1 突变的晚期或转移性乳腺癌患者。本次提交基于 VERITAC-2 （NCT05654623） 的结果。作为首个提交上市申请的PROTAC药物，Vepdegestrant在其VERITAC-2三期临床中与23年前获批上市的SERD氟维司群（Fulvestrant）的头对头比较并没有获得众望所归的结果，在对CDK4/6抑制剂和内分泌疗法耐药的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者中，仅在ESR1突变人群中达到了PFS主要终点，而在ITT人群中，mPFS未能显示出统计学上的显著改善（ER野生型患者未能获益），mOS数据暂未成熟。这一消息的公布也直接导致Arvinas的股价暴跌及裁员，最近CEO John Houston也将会退休离任。作为合作方的辉瑞，也选择对Vepdegestrant战略收缩，终止一线联合CDK4抑制剂Atirmociclib的关键试验。
Arvinas最新管线中靶点包括ER、BCL6、LRRK2、KRAS G12D以及许可给诺华的ARV-766的AR；适应症为肿瘤和神经学领域疾病。 Kymera作为PROTAC四小龙之一，发展也是相当凌厉。STAT6 PROTAC药物KT-621近期公布的一期临床中，在健康人中获得与Dupilumab相比积极的阳性结果，虽然同一时间合作方赛诺菲宣布放弃开发一代IRAK4 PROTAC药物KT-474，但同时也决定转而开发二代同靶点的KT-485。Kymera宣称KT-485的选择性和活性更强，也没有KT-474带有的QTc延长信号。最新管线中靶点包括STAT6、IRF5、IRAK4以及和吉利德合作的CDK2；靶点和适应症大部分属于当下最火热的免疫学范畴。 Nurix的管线丰富，肿瘤和I&I领域都有布局，肿瘤靶点集中在BTK、BTK-IKZF、CBL-B、Pan-mutant BRAF，I&I靶点则包括BTK、IRAK4、STAT6（同Kymera）；从Modality看，Nurix还布局了DAC，还比较早期。 C4的靶点选择相比Arvinas、Kymera和Nurix，似乎更为保守一些，包括一代分子胶沙利度胺（Thalomid）的靶点IKZF1/3,，以及EGFR L858R、BRAF V600突变。 Monte Rosa是分子胶领域的先行者，其核心竞争力在于其QuEEN平台，该平台整合了人工智能、蛋白质组学和高通量筛选技术，能够系统性挖掘分子胶的新靶点和作用机制。Monte Rosa的靶点布局包括VAV1（许可给诺华）、NEK7、GSPT1、CCNE1/CDK2，领域涵盖I&I和肿瘤。 比较有意思的是NEK7靶点：异常的NLRP3（NACHT-, leucine-rich repeat [LRR]- and pyrin domain [PYD]- containing protein 3）炎症小体激活与多种炎症疾病相关；研究表明，NIMA-related kinase 7（NEK7）通过桥接相邻的NLRP3亚基来介导NLRP3炎症小体的组装和激活。因此，减少NEK7蛋白可能会阻断NLRP3的激活。但合作方诺华最近发表了篇临床前研究文章，公布其开发的NEK7靶点分子胶NK7-902，对NEK7的降解导致的IL-1β抑制并不完全且短暂，认为NEK7并非NLRP3激活所必需，在缺乏NEK7的情况下，可能存在其他因子替代NEK7或对其进行补偿。所以NEK7是否能成为一个理想的靶点，需要Monte Rosa的临床数据去验证。
另外，2025 年 7 月，Monte Rosa在《Science》上发表文章，揭示了 CRBN 型分子胶识别底物蛋白的三种全新机制，突破了传统认知中分子胶仅靶向含 G 环结构蛋白的限制。研究证实，泊马度胺等CRBN分子胶降解剂可通过G-环或含甘氨酸的β-发夹结构（G-loop or glycine containing β-hairpin）的结构降解子（structural degron）结合其靶点。包括上述诺华的文章中，对NEK7的分析显示，其存在一个β-发夹结构降解子（β-hairpin structural degron，NEK7第51-60位氨基酸），与酪蛋白激酶1α（CK1α）的β-发夹结构高度相似（均方根偏差[RMSD]为0.25 Å），表明NEK7可能成为CRBN分子胶的靶点。
