本文来源于微信公众：医药速览 作者：医药速览
T细胞的激活是一个复杂的过程，涉及多个信号和分子的相互作用。首先，由抗原呈递细胞（APCs）捕获并处理抗原。处理后的抗原被呈递在MHC（主要组织相容性复合体）上。随后，T细胞表面的T细胞受体（TCR）识别并结合APC上的MHC-抗原复合物。这种结合提供了T细胞激活的第一信号。APC上的共刺激分子与T细胞上的共刺激受体结合，提供第二信号。第二信号对于T细胞的完全激活至关重要，有助于防止T细胞无反应（无能）或耐受。T细胞与APC之间的细胞间粘附分子相互作用，提供第三信号。第三信号有助于T细胞与APC之间的稳定接触，促进T细胞激活。
而T细胞衔接器（T Cell Engager，TCE）是针对以上机制建立起来一种生物治疗策略，它利用双特异性抗体或类似分子来激活T细胞，从而增强对肿瘤细胞的免疫反应。TCE的设计目的是通过以下机制发挥作用：- 双特异性结合：TCE分子具有两个不同的抗原结合位点，一个位点结合肿瘤细胞表面的特定抗原（肿瘤相关抗原，TAA），另一个位点结合T细胞表面的CD3分子。这种设计使得TCE能够将T细胞直接导向肿瘤细胞。
- T细胞激活：当TCE分子同时结合肿瘤细胞和T细胞时，它会模拟T细胞受体（TCR）与主要组织相容性复合体（MHC）的相互作用，从而激活T细胞。这种激活包括T细胞的增殖、活化和细胞因子的释放。
- 肿瘤细胞杀伤：激活的T细胞可以释放细胞毒性分子，如穿孔素和颗粒酶，直接杀伤肿瘤细胞。此外，T细胞还可以通过Fas/FasL途径诱导肿瘤细胞凋亡。
- 共刺激信号：一些TCE分子还包含共刺激信号域，可以提供额外的信号来增强T细胞的活化和持久性。
在T细胞衔接器（TCE）的设计中，常用的共刺激信号标志物包括：CD28，4-1BB(CD137)， ICOS(CD278)， OX40(CD134)等。最近，一种新的共刺激标志物走进了研究人员的视野，下面让我们以EVOLVE公司的EVOLVE205为例，一起来了解一下CD2的效果如何!共刺激对于最佳激活T细胞是必需的。与CD28和4-1BB不同，CD2是一种在所有T细胞上发现的共刺激受体，包括初始和耗竭的CD8 T细胞，允许对外围和肿瘤浸润T细胞进行长期靶向。CD58是CD2的主要配体，表达在抗原呈递细胞和肿瘤细胞上，并促进TCR-MHCI敏感性和效应共刺激。CD58的丢失与DLBCL的不良生存结果相关。EvolveImmune Therapeutics开发了新一代2:1格式靶向CD20的TCE--EVOLVE205，该格式整合了CD2共刺激，以改善CD3介导的T细胞受体激活，并通过增加亲和力结合和形成替代肿瘤-T细胞突触的潜力，维持T细胞介导的细胞毒性，实现相对于临床基准的潜在优越性能。该靶向CD20的TCE针对的是B细胞恶性肿瘤和B细胞自身免疫疾病。EvolveImmune Therapeutics首先筛选了一系列的格式并进行了可开发性评估。EVOLVE205展现了出良好的治疗开发潜力，其中候选分子EVOLVE205.1具有99%的蛋白纯度，经过两步纯化后，表现出良好的热稳定性。在整个研究中EVOLVE205对标的产品是Glofitamab,这是由罗氏（Roche）公司开发的T细胞衔接双特异性单克隆抗体，用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin lymphomas），包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。它是一种CD20×CD3双特异性抗体，能够同时结合B细胞表面的CD20和T细胞受体复合物上的CD3，通过这一过程，Glofitamab旨在引导患者自身的T细胞靶向并杀死恶性B细胞。Glofitamab具有新颖的2:1配置，即两个抗CD20结合位点和一个抗CD3结合位点，这种设计增强了与CD20的结合稳定性，并允许即使在抗原表达量低的细胞上也能进行有效识别。Glofitamab通过形成免疫突触，激活T细胞并促进其增殖，从而促进T细胞介导的对表达CD20的B细胞的裂解。在与HT肿瘤细胞和人PBMC的体外共培养实验中，EVOLVE205显示出改善的人T细胞激活，增加的T细胞扩增，以及优越的肿瘤细胞杀伤能力：与对标药物Glofitamab相比，细胞因子释放没有显著增加：值得注意的是，虽然EVOLVE205.2促进了IL2的释放是对照的2倍，但是，它展现出了高于对照组10倍之多的肿瘤杀伤潜力，很好的平衡的平衡了药效和安全性：重要的是，在B细胞耗竭的PBMC-HT肿瘤共培养实验中，EVOLVE205的肿瘤杀伤能力比Glofitamab提高了多达60倍，与B细胞耗竭治疗药物，如利妥昔单抗相比，提高了1000倍以上。这些数据表明EVOLVE205相对于这些临床基准具有改善的治疗指数的潜力。在移植了CD20高表达的WSU-DLCL2细胞系以及PBMC的NSG小鼠模型中观察到，EVOLVE205显示出与Glofitamab相当的显著肿瘤生长抑制效果：针对CD20的EVOLVE205利用整合的CD2共刺激强烈诱导T细胞激活和肿瘤杀伤，而没有介导显著的细胞因子释放，并显示出显著的体内疗效、IgG样药代动力学和有利的开发潜力。EVOLVE205显示出与所有其他CD20靶向免疫治疗相比的差异化特征。与当前的CD20靶向疗法相比，EVOLVE205可能提供更优越和更持久的CD20+ B细胞控制，具有更优的细胞因子释放特征。总之，CD2在TCE中的引入以及这些积极的成果，给我们在免疫治疗方面提供了新的思路！
