本文来源于微信公众：药讯空间 作者：八角茴香
破局me-too药物红海
当全球药企还在me-too药物的同质化竞争中内卷时，真正的创新者早已将目光投向“潜力靶点”的前瞻性布局。2025年4月，《Science》《Nature Communications》等顶刊接连发布重磅研究，揭开了跨肿瘤、免疫、代谢、神经、传染病等领域的5大颠覆性靶点。这些靶点不仅揭示了疾病新机制，更可能催生下一代first-in-class药物！本文结合其应用价值与机制研究，助您抢占创新药研发制高点。
应用领域：听力修复疗法
期刊：《Science》｜PMID：39883789
在内耳发育过程中，内毛细胞（IHCs）与外毛细胞（OHCs）的命运由不同转录因子主导。研究表明：Casz1是稳定IHC命运、维持OHC生存的关键因子。
Casz1缺失→IHC会转化为OHC，但OHC生存率下降。
Casz1缺失小鼠听力受损，补表达Gata3可部分恢复功能。
临床转化潜力：同时重建IHC与OHC的能力，让Casz1成为耳聋治疗的潜力靶点。
对应适应症：年龄相关性耳聋、基因性耳聋、突发性耳聋等。基因治疗、小分子调控双路径潜力巨大，或成听力修复领域“首个吃螃蟹者”。
靶点二：CHAC1
应用领域：慢性肾病（CKD）与急性肾损伤（AKI）
期刊：《Science Translational Medicine》｜PMID：40267214
CHAC1缺失使小鼠肾损伤模型中谷胱甘肽（GSH）水平飙升，铁死亡减少80%；对肾损伤表现出高度耐受
临床转化潜力：全球超10亿肾病患者等待新疗法，CHAC1是调控细胞氧化压力与铁死亡的核心通路，可能成为治疗CKD及AKI的突破靶标。联合现有疗法（如SGLT2抑制剂）可能产生协同效应。
靶点三：PRCAT71
应用领域：前列腺癌耐药与转移
期刊：《Science Advances》｜PMID：40203114
PRCAT71在前列腺癌患者中显著升高，具有双重功能：PRCAT71作为“分子支架”稳定AR mRNA，同时被AR反式激活，形成正反馈死亡循环。阻断PRCAT71-AR轴可打破耐药，为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）提供新解法。
临床转化潜力：适配RNA干扰药物（如Alnylam的AOC技术）或抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）。有望突破阿比特龙、恩扎卢胺等现有药物的耐药瓶颈。
靶点四：GHS-R1a
应用领域：焦虑障碍与压力反应的神经调控靶点
期刊：《Nature Communications》｜PMID：40274845
研究发现胃饥饿素受体GHS-R1a在下丘脑腹内侧核（VMH）活化，会强化压力引发的焦虑样行为。
敲除GHS-R1a可产生抗焦虑效应。
表达GHS-R1a可抑制αCaMKII+神经元兴奋性→导致焦虑行为 。
临床转化潜力：GHS-R1a作为焦虑症、PTSD的神经调控型靶点，有别于传统 SSRI 机制，极具开发价值。
靶点五：SAMD9
应用领域：病毒免疫逃逸机制靶点
期刊：《Nature Communications》｜PMID：40138455
SAMD9 是一种细胞质核酸识别受体，可直接结合双链DNA/RNA，触发干扰素与炎症反应。
轮状病毒与呼肠孤病毒通过NSP1降解SAMD9，实现免疫逃逸。
SAMD9缺失导致病毒复制暴增、病程加重。
临床转化潜力：SAMD9可作为感染性疾病与免疫调节靶点，亦可作为病毒抗药性设计平台。适合结合 mRNA疫苗或病毒载体平台进行抗逃逸设计。
