本文来源于微信公众：生物屋    作者：屋中人

01

引言

T细胞是一类在免疫系统中发挥关键作用的白细胞，能够识别和应对病原体。然而，当T细胞错误地攻击自身的组织时，就会导致自身免疫性疾病。患有T细胞缺陷的患者可能会表现出各种器官特异性自身免疫性疾病，例如1型糖尿病、甲状腺功能减退和Addison病，这些疾病是由于患者自身免疫细胞攻击这些器官引起的。

这些临床并发症的基础尚不清楚，但据认为是由免疫耐受的破坏引起的，其中T调节细胞的缺乏或Th17细胞的参与在这些疾病的发病机制中起着关键作用。T调节细胞（Tregs）是必不可少的免疫抑制细胞，其缺陷导致的自身免疫性疾病称为IPEX类综合症，可由很多单基因突变引起。IPEX类综合症目前是不治之症，患者通常会出现严重的自身免疫并发症。

02

1型糖尿病

2.1疾病概述与流行病学

自身免疫性1型糖尿病（T1DM）是一种病因和遗传方式不明的疾病，其中具有遗传易感性的个体暴露于一组被认为会触发对胰腺β细胞进行攻击性选择性自身免疫反应的环境因素中。T1DM的患病率在不同人群中存在差异，但全球范围内对这一疾病的认识和诊断率不断提高。

2.2遗传风险因素

T1DM的遗传风险因素涉及多个基因位点，主要包括：

·MHC基因：如DRB104、DQB102、DQB1*3

·非MHC基因：如PTPN22、CTLA4、IL2

这些遗传因素共同作用，增加了个体对T1DM的易感性。具体而言，携带特定HLA等位基因（如DRB104、DQB102、DQB1*03）的人群患1型糖尿病的风险显著增加。研究表明，如果一个家庭成员患有1型糖尿病，其他成员患病的风险也会略微增加。

2.3环境因素

在环境因素中，以下因素被认为与T1DM的发生有关：

·病毒性感染：如巨细胞病毒和柯萨奇病毒

·维生素D缺乏

·地理因素：离赤道越远，1型糖尿病的发病率越高

2.4病理生理机制

T1DM是一种多阶段疾病，其特征是复杂的、持续数月到数年的自身免疫前驱期（糖尿病前期），最终导致β细胞功能不可逆的丧失。几种自身免疫标志物在外周血中循环，并且在前驱期容易被检测到。

在1型糖尿病（T1DM）中已经确定了三种主要的自身抗原：胰岛素、GAD65和IA2，它们被描述为T淋巴细胞特别在年轻儿童中攻击的主要靶点。持久的（3个月）单个或多个胰岛自身抗体的产生被认为会在β细胞被杀灭后不久发生，但这似乎无论是否伴有胰腺炎都会发生。

细胞免疫系统在T1DM中的细胞途径比体液途径起着更重要作用，CD8+ T细胞在胰腺炎中占主导地位，并且被认为是β细胞破坏的主要介导者。在潜在抗原暴露后，驻留在胰岛中的抗原呈递细胞（APCs）将自身抗原呈递给CD4+ T淋巴细胞，驱动其活化，这可以通过细胞表面活化标志物的存在来检测。

在胰腺炎患者中，Langerhans胰岛可能会被T和B淋巴细胞、单核细胞和树突状细胞浸润，支持慢性炎症状态。然而，T细胞，尤其是CD4+和CD8+亚群，在胰腺炎中占主导地位。

T1DM主要是细胞介导的自身免疫性疾病。尽管如此，在缺乏特异性细胞检测的情况下，疾病的早期阶段由胰岛自身抗体定义。因此，胰岛自身抗体代表了正在进行的自身免疫反应的预测标志物，但它们在β细胞破坏中的确切作用还有待阐明。

03

类风湿性关节炎

3.1疾病概述与流行病学

类风湿性关节炎 (RA) 是一种常见的自身免疫性疾病，影响着全球约1%的人口。据估计，全世界有1800万人患有类风湿性关节炎，其中约70%的患者是女性，55%的患者年龄超过55岁。在中国，据初步估计，目前约有500万RA患者，平均发病年龄45岁。

RA疾病的特点是对称性的手和脚的小关节多关节炎，但几乎任何关节都可能受到影响。炎症过程是破坏性的，如果患者不接受治疗，将导致关节侵蚀和最终的关节畸形。

图1. 患有中度晚期类风湿性关节炎患者的双手照片。注意掌指关节的畸形，伴尺侧肌肉萎缩和尺偏。

3.2病理特征

从病理学上来看，滑膜组织变得肥厚、高度血管化，并且被白细胞浸润。滑膜衬里主要由增殖的成纤维细胞和浸润的巨噬细胞组成，发展成炎症团块，称为肉芽组织，它可以侵入并破坏邻近的组织。滑膜下区域由浸润的巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞组成，在某些患者中，这些细胞会形成聚集。

图2. 炎症在病例2患者手部掌指关节（MCP）中类风湿性关节炎发病机制中的作用的示意图。

在插图中，滑膜由滑膜膜和其下的疏松结缔组织组成。在早期类风湿性关节炎中，由于滑膜衬里细胞的增生和肥大，滑膜膜变厚，并开始侵犯关节软骨。滑膜中形成了广泛的新生血管网络，带来了以CD4+ T细胞和B细胞（浆细胞）为主的单核细胞和淋巴细胞，这些细胞浸润滑膜膜和滑膜液。浆细胞产生抗体，并随后形成抗原-抗体-补体复合物，即免疫复合物导致中性粒细胞的趋化性浸润。在已建立的类风湿性关节炎中，滑膜膜被转化为炎症组织，即滑膜，由这种侵入组织产生的巨噬细胞和淋巴细胞生成的TNF-α破坏了邻近的软骨和骨骼。

3.3发病机制

RA的确切原因尚不清楚，但遗传、表观遗传和环境因素显然参与其中：

·遗传风险因素：涉及主要组织相容性复合体（MHC）基因以及许多与免疫反应和炎症相关的非MHC基因。

·HLA DRB1等位基因：如DRB101，DRB104在不同人群中被报道，并且似乎影响疾病的易感性和严重程度。

·共享表位假说：所有与RA风险相关的HLA-DRB1等位基因编码一个保守的5个氨基酸序列（70-74位），该序列环绕抗原呈递分子的肽结合袋，这导致了"共享表位"假说。

·基因-环境相互作用：吸烟的HLA-DRB1个体中类风湿性关节炎的发病率增加。

在类风湿性关节炎（RA）的滑膜炎中，各种炎症细胞中，巨噬细胞在发病机制中的作用最为明确，并且是滑膜中主要的TNF-α产生者。TNF-α在RA发病机制中的作用特别值得提及，因为TNF-α阻断是治疗RA的一个重要进展。目前，TNF-α阻断剂常用于RA的急性治疗和维持治疗，并且临床效果显著。

3.4参与的细胞类型

其他先天免疫系统细胞也参与其中，中性粒细胞存在于滑膜液中，合成炎症性前列腺素、蛋白酶和活性氧；肥大细胞释放细胞因子、趋化因子、蛋白酶和血管活性胺。

滑膜间质细胞（FLS）在滑膜内皮层中也起着关键作用，通过产生促进炎症的细胞因子和促进软骨破坏的蛋白酶。类风湿性FLS发展出一种独特的具有攻击性的表型，增加了对细胞外基质的侵袭性，并进一步加重了关节损伤。

在滑膜中观察到T细胞积累，导致提出假设认为对未知抗原的T细胞依赖性炎症反应是该病理性变化的基础。尽管RA通常被认为是受Th1细胞介导的疾病，但越来越多的关注集中在Th17细胞（产生IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22以及TNF-α）的作用上。

04

多发性硬化症

4.1疾病概述与流行病学

多发性硬化症 (MS) 是一种慢性炎症性疾病，影响中枢神经系统 (CNS)，导致残疾。全球约有180多万人患有多发性硬化症，各个年龄段的人都可能罹患此病，但其在年轻人中的女性中更为常见。

根据中国医院质量监测系统，中国儿童多发性硬化发病率为0.055/10万，成人为0.288/10万。多发性硬化已被纳入《第一批罕见病目录》，多发性硬化平均发病年龄为30岁，10岁前发病的儿童MS患者相对较少。

4.2临床表现

多发性硬化症的临床表现非常多样，包括运动、感觉、视觉和认知症状，这些症状都不是特定于该疾病。常见的症状包括疲劳、肌肉无力、感觉障碍和认知问题。

4.3神经病理学特征

神经病理学研究表明，大脑和脊髓中存在弥漫性的脱髓鞘斑块，并与包含T淋巴细胞的炎症浸润有关。这些病变导致神经信号传导受损，进而引起各种临床症状。

4.4免疫系统参与

大量的证据表明免疫系统在疾病的发展中起着关键作用：

·免疫细胞浸润

·与免疫机制相关的易感性更高的遗传变异（HLA等位基因等）

·用于疾病特征描述和机制研究的自身免疫动物模型

·当前针对适应性免疫系统各个组成部分的疗法的疗效

多发性硬化症中的免疫调节障碍被认为是多因素的，涉及遗传易感性、表观遗传和后基因组事件，以及病毒病原体、化学物质、吸烟、肥胖和维生素D缺乏等环境因素。

多年来，MS被认为是一种自身免疫性疾病，其中髓鞘特异性T细胞引发炎症过程，导致中枢神经系统脱髓鞘。这些自反应性T细胞被认为在周围激活，并上调粘附分子，使这些T细胞能够与血脑屏障相互作用并最终在髓鞘上引发炎症反应。

4.5 T细胞亚群的作用

CD4+ T细胞一直被认为是该疾病中发挥重要作用的因子，这导致了多种疗法的开发。这主要归因于多发性硬化症 (MS) 与其动物模型（实验性自身免疫性脑脊髓炎；EAE），强有力的证据表明Th1和Th17淋巴细胞在MS的病理生理学中起作用。

CD8+ T细胞的作用最近受到了更多关注，因为它们在MS病灶中的炎症浸润中占据主导地位，并且已被描述为在MS患者中识别髓鞘抗原，并在血脑屏障破坏中发挥作用。

4.6 B细胞和其他细胞的作用

B细胞在多发性硬化症（MS）发病机制中的作用也受到了越来越多的关注，B细胞可能会分泌识别并参与髓鞘分解的抗体。通过使用单克隆抗体利妥昔单抗的研究突显了B细胞在MS发病机制中的潜在重要性，这种抗体识别B细胞上的CD20，从而导致B细胞的耗竭。

新发现的先天样T细胞群，如先天淋巴样细胞、不变自然杀伤T（iNKT）细胞和黏膜相关不变T（MAIT）细胞，已作为炎症性疾病中的重要角色出现。这些细胞位于环境和宿主的界面，可能在对微生物的免疫反应增强中起关键作用，了解它们对发病机制的具体贡献无疑将开启创新的治疗可能性。

05

乳糜泻

5.1 疾病概述与流行病学

乳谷蛋白肠病（CD）是一种在遗传易感的儿童和成人中发生的累及小肠的慢性、多器官自身免疫性疾病。由摄入含麸质类食物促发。据估计全世界0.6%~1%的人口受该病影响，在中国目前尚未见大样本流行病学数据，但近年来针对国内成人及儿童慢性腹泻的调查显示，乳糜泻特征性血清学指标阳性率有所上升。

5.2 临床表现

乳糜泻的临床表现是折衷的。事实上，根据肠道受累的程度，症状可能急性表现为胃肠道疼痛或吸收不良性腹泻，或更慢性地表现为营养吸收不良的迹象，或者表现为非胃肠道的不典型表现。在未经治疗的患者中，乳糜泻可能导致严重的并发症，如淋巴瘤和骨质疏松症。

5.3 发病机制

乳糜泻的发病机制主要是由自反应性T细胞的生成引起，并且与其它自身免疫性疾病有相似的特征。在当前的CD发病机制观点中，适应性免疫起着关键作用，解释了触发环境因素、原麸质蛋白和HLA-DQ2/8染色体片段之间的相互作用，这是主要的遗传风险因素。

由于其富含脯氨酸和谷氨酰胺的含量，一些麸质肽可以通过组织转谷氨酰胺酶进行去酰胺化，成为自身抗体的靶点，并呈现出能够结合到HLA-DQ2/8分子肽口袋中的构象。随后，这些麸质肽可以被呈现给粘膜下层的CD4 T细胞，触发其活化并释放干扰素γ (IFN-γ)。

然而，现在清楚的是，虽然这种反应是必要的，但它是不够的，其他因素是必要的，这些因素会损害免疫调节机制和/或激活大量的肠上皮内淋巴细胞（IELs），从而驱动组织损伤。

强有力的证据表明先天免疫在促炎细胞因子IL-15的协调下发挥重要作用。在活动性CD中，由肠上皮细胞和肠系膜下层树突状细胞及巨噬细胞产生的IL-15，有利于具有NK细胞受体的产生IFN-γ和细胞毒性CD8+ IELs的激活。

针对麸质的CD4+ T细胞可能通过交叉启动或通过产生IL-21（与IL-15协同作用激活细胞毒性CD8+ T细胞）的方式参与IEL激活。在IL-15的存在下，CD8+ T IELs可以通过其NK受体NKG2D和NKG2C与其相应配体MICA和HLA-E在肠上皮细胞上的上调相互作用，诱导上皮损伤。IL-15通过刺激活化的CD8+ T细胞的存活并抑制其对免疫调节机制的反应，促进其积累，进一步增加发展T依赖性自身免疫性疾病（T1DM、甲状腺炎，也许还有I型难治性乳糜泻，RCDI）的风险。

此外，IL-15可以促进异常的IEL来源的T淋巴瘤的出现，这些淋巴瘤具有NK细胞和T细胞的特征，并能够驱动上皮损伤，淋巴瘤的发作通常通过对无麸质饮食的无反应性来揭示。

图3. 乳糜泻发病机制的示意图。

麸质肽可以通过三种主要机制通过肠上皮细胞：通过转铁蛋白受体CD71经旁路转运分泌型免疫球蛋白A (sIgA) (1)；因zonulin释放增加导致粘膜完整性受损而发生的经细胞转运 (2)；或因zonulin释放增加导致粘膜完整性受损而发生的经细胞转运 (3)。一旦内化，组织转谷氨酰胺酶 (tTG) 导致去酰胺化 (4) 或麸质交联 (5) 产生去酰胺化麸质或麸质-tTG。这些麸质肽被树突状细胞摄取并呈递予HLA-DQ2或HLA-DQ8分子背景下的CD4+ Th1 (6)或Th2 (7)细胞。这种呈递导致活化的去酰胺化麸质反应性CD4+ Th1细胞产生高水平的促炎性细胞因子 (8)。以干扰素γ (IFN-γ) 为主的Th1细胞因子模式。Th-1细胞因子促进炎症效应，包括成纤维细胞或粘膜下单核细胞 (LPMC) 分泌基质金属蛋白酶 (MMPs) (9)，MMPs负责降解细胞外基质和基底膜，并增强上皮内淋巴细胞 (IELs) 或自然杀伤 (NK) T细胞的细胞毒性 (10)。这些后者细胞通过Fas/Fas配体 (FasL) 系统或白细胞介素-15 (IL-15) 诱导的穿孔素颗粒酶和NFG2D-MIC信号通路促进肠上皮细胞的凋亡死亡 (11)。活化的树突状细胞释放的干扰素α (IFN-α) 进一步通过诱导CD4+ T细胞产生IFN-γ来维持炎症反应。此外，通过产生Th-2细胞因子 (12)，活化的CD4+ T细胞驱动B细胞的活化和克隆扩增，B细胞分化为浆细胞并产生抗 gliadin 和抗 tTG 抗体 (13)。

5.4 组织学病变

组织学病变的特点是隐窝增生、上皮内淋巴细胞增多症和小肠表面上皮衬里的破坏，这些病变是由于异常的免疫反应导致的肠上皮损伤。

5.5诊断与治疗

自身抗体针对组织转谷氨酰胺酶 (tTG) 的存在表明CD具有自身免疫成分。尽管现在通常会测量抗gliadin和tTG抗体进行筛查，但诊断的金标准仍然是在小肠活检中演示绒毛炎症或萎缩。

已知的唯一有效的治疗乳糜泻的方法是避免食用含有麸质的食物，无麸质饮食已被证明可以完全预防乳糜泻的临床和病理并发症。预防并发症和肠炎特别重要，因为除了上述表现外，未经治疗的乳糜泻患者还面临其他严重健康状况的风险增加，例如自身免疫性疾病（即1型糖尿病）和某些与高死亡率相关的癌症，例如淋巴瘤。

此外，在活跃的CD中，分泌型IgA-麸质复合物在肠腔内形成后可以结合CD71受体在肠上皮细胞的顶端表面上调，导致它们快速重新运输到粘膜下层；SIgA与CD71结合可能也会激活上皮细胞中的信号转导，这些机制可能会加剧免疫反应。肠二聚体IgA可以释放到血液中并参与肠外自身免疫，特别是在扁平苔藓中。

06

结论

T细胞介导的自身免疫性疾病包括多种临床表现各异的疾病，如1型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症和乳糜泻。这些疾病的发生机制涉及遗传、环境和免疫系统的复杂相互作用。T细胞，特别是其中的辅助T细胞和细胞毒性T细胞，在这些疾病的发病机制中起着关键作用。

随着对这些疾病分子机制的深入了解，特别是T细胞亚群在其中的作用，新的治疗策略不断涌现。例如，针对TNF-α的阻断剂在类风湿性关节炎治疗中的成功应用，以及针对CD20的单克隆抗体在多发性硬化症治疗中的潜力，都为患者带来了新的希望。

然而，这些疾病的确切发病机制仍有待进一步阐明，特别是在T调节细胞和Th17细胞的作用方面。未来的研究应该集中在识别这些疾病的早期生物标志物，开发更精准的诊断方法，以及探索靶向T细胞介导的免疫反应的新治疗策略。