IL-6家族
细胞因子是免疫系统的重要信号分子，在人体生理和病理过程中起关键作用。IL-6家族是一类重要的细胞因子，包含IL-6、IL-11、IL-27、IL-31等多种成员。它们来源广泛，在受体复合物中共享gp130跨膜亚基，具有相似的4-螺旋束结构和特定的受体结合基序，在免疫调节、造血、炎症反应以及众多疾病的发生发展过程中发挥着关键作用。
图1 IL-6家族细胞因子及其受体概述
IL-6/IL-6R的结构
IL-6是一种糖基化蛋白质，分子量在21-28kDa，可由多种细胞（如单核细胞、T细胞、成纤维细胞和内皮细胞等）合成并分泌。IL-6发挥功能需与IL-6受体（IL-6R）结合，IL-6R是一种80kDa的I型跨膜蛋白，有跨膜（mIL-6R）和可溶性（sIL-6R）两种形式。
图2 IL-6及其受体的概述
IL-6/IL-6R的氨基酸序列
Signal | Chain |
1-29 | 30-212 |
IL-6：MNSFSTSAFGPVAFSLGLLLVLPAAFPAPVPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQSSLRALRQM
Extracellular | Helical | Cytoplasmic |
20-365 | 366-386 | 387-468 |
mIL-6R：MLAVGCALLAALLAAPGAALAPRRCPAQEVARGVLTSLPGDSVTLTCPGVEPEDNATVHWVLRKPAAGSHPSRWAGMGRRLLLRSVQLHDSGNYSCYRAGRPAGTVHLLVDVPPEEPQLSCFRKSPLSNVVCEWGPRSTPSLTTKAVLLVRKFQNSPAEDFQEPCQYSQESQKFSCQLAVPEGDSSFYIVSMCVASSVGSKFSKTQTFQGCGILQPDPPANITVTAVARNPRWLSVTWQDPHSWNSSFYRLRFELRYRAERSKTFTTWMVKDLQHHCVIHDAWSGLRHVVQLRAQEEFGQGEWSEWSPEAMGTPWTESRSPPAENEVSTPMQALTTNKDDDNILFRDSANATSLPVQDSSSVPLPTFLVAGGSLAFGTLLCIAIVLRFKKTWKLRALKEGKTSMHPPYSLGQLVPERPRPTPVLVPLISPPVSPSSLGSDNTSSHNRPDARDPRSPYDISNTDYFFPR
sIL-6R：
①356-365: VQDSSSVPLP→GSRRRGSCGL
②366-468: Missing
IL-6的生物学功能
炎症与肿瘤发展紧密相关，约20%的恶性肿瘤与炎症有关，而IL-6是一种多效性促炎细胞因子，在人体生理和病理过程中具有广泛影响。①在生理方面，它参与免疫反应、组织发育和内环境稳态的维持。②在病理状态下，IL-6的异常表达与多种疾病的发生和发展紧密相关，特别是慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病以及癌症等，且血清IL-6水平可作为部分肿瘤的预后生物标志物。
信号传导模式
IL-6受体复合物的激活和信号转导主要有经典途径、反式信号转导和簇信号转导三种模式：
①经典途径通过mIL-6R和gp130激活细胞内信号级联反应，主要控制急性期反应，参与抗菌和炎症消退活动，具有稳态和抗炎功能；
②反式信号转导由IL-6与sIL-6R结合后，通过膜结合型gp130传递信号，能激活更多细胞类型，过度的反式信号传导会导致慢性炎症、自身免疫和癌症等疾病。
③簇信号转导则是IL-6-mIL-6R预形成复合物激活靶细胞上的gp130，启动致病性Th17反应。
图3 IL-6的三种相互作用模式和信号系统的示意图
下游信号通路
IL-6与受体结合激活gp130后，主要有三条下游信号通路。(1)JAK/STAT3通路中，JAK激活使STAT3磷酸化，调节基因表达；(2)JAK和SHP-MAPK通路可激活NF-Κb；(3)gp130还能增强YAP-NOTCH信号通路。这些通路的激活最终诱导IL-6靶基因的转录，从而使IL-6在组织稳态、再生、衰老和炎症等过程中发挥多方面的功能。然而，过量的IL-6产生和信号失调与各种癌症有关，持续激活信号通路会使健康细胞癌变，抑制免疫反应，通过影响所有癌症标志来促进肿瘤发生。
图4 IL-6/IL-6R相关信号通路
表达调控
microRNAs对IL-6表达的调控：microRNAs（如miR-34a、miR-218、miR-149-3p、miR520f-3p、miR-26a、miR-455-5p等）可通过抑制或增强IL-6表达，影响癌症细胞行为和肿瘤微环境，在多种癌症中形成复杂的基因调控网络，为癌症治疗提供了潜在的治疗靶点。
IL-6的负反馈调节机制：IL-6效应信号的激活还会引发负反馈调节。SOCS3和PIAS等负调控因子可维持细胞内环境稳定。例如，STAT3激活会诱导SOCS3蛋白表达，结合gp130和JAKs的磷酸化结构域，使其降解，从而对IL-6信号进行负反馈调节。
IL-6在免疫细胞和肿瘤微环境的作用机制
IL-6影响多种免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞、髓源性抑制细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞等）的分化、增殖功能和免疫调节，从而发展为免疫抑制性TME，影响肿瘤生长、转移、耐药。
图5 IL-6与肿瘤微环境成分之间的相互作用
