溶瘤病毒行业深度研究报告-上海逐典

什么是溶瘤病毒

溶瘤病毒( oncolytic virus OVs)，“溶瘤”即将肿瘤“溶解”（也就是杀死），它是一类新的治疗药物，通过选择性杀伤肿瘤细胞和诱导全身抗肿瘤免疫的双重作用机制实现抗肿瘤效果。溶瘤病毒治疗癌症的基本思路是：将天然或经过基因重组的病毒，选择性地感染癌细胞，通过病毒自身的复制杀死并裂解癌细胞,释放出的病毒继续侵入癌细胞发挥作用。与此同时，癌细胞裂解后释放的肿瘤抗原便能够引起免疫应答反应，引导免疫系统对其他癌细胞甚至远端病灶展开攻击。

溶瘤病毒是一个功能分类，并不是一个生物学分类，至今用于溶瘤治疗的病毒高达数十种。根据其是否进行过改造，主要可以分为两类:一类是经过基因重组优先在肿瘤细胞内进行增殖的病毒，主要有单纯疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒以及牛痘病毒等。另一类是野生型病毒株和天然的弱毒病毒株，比如呼肠孤病毒，新城疫病毒和副痘病毒等。

与其他肿瘤免疫疗法相比较，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、不良反应小、多种杀伤肿瘤途径、避免耐药性以及成本低廉等优势。溶瘤病毒可以在不同类型的肿瘤和不同进展阶段的肿瘤，甚至在转移性和无法治愈的癌症中提高总的生存率。对于晚期癌症病人，溶瘤病毒疗法被认为是挽救生命重要的手段之一，而且溶瘤病毒治疗能够诱导达到完全消退或缓解。

作用原理

基本原理

2019年美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research, AACR）在其年度抗癌报告中将溶瘤病毒归类为继手术、放疗、化疗和靶向治疗后，新的免疫治疗方法。它摒弃了传统手术治疗容易造成患者创口大、易感染，及放射治疗过程中杀敌一千、自损八百的敌我不分和化学药物治疗过程中极易产生耐药性，副作用明显等治疗短板，将个性化靶向治疗方法真正的应用到临床。

目前大多数溶瘤病毒的开发都是基于野生型病毒的改造，当然包括应用最大的腺病毒或腺相关病毒的重塑。但无论如何改变，溶瘤病毒对肿瘤细胞的杀伤机制都基本概括为以下三点：

（1）溶瘤病毒通过病毒特异性受体介导的机制进入细胞。通常，在肿瘤细胞上高度表达特定的病毒进入受体；另外，还有通过重新靶向溶瘤病毒以通过肿瘤特异性受体进入细胞来改善肿瘤选择性的努力。

（2）与正常静止细胞相比，肿瘤细胞具有高代谢和复制活性，快速的细胞分裂增加了病毒复制。此外，肿瘤驱动突变特异性地增加了肿瘤细胞中病毒复制的选择性，且许多肿瘤细胞具有抗病毒I型干扰素信号传导的缺陷，因此支持选择性病毒复制。

（3）肿瘤微环境中病毒复制会促使先天免疫和适应性免疫激活，这种激活限制了病毒在正常细胞中的传播。重要的是，病毒的存在以及细胞裂解、肿瘤抗原的释放和危险相关的分子模式，可以克服肿瘤微环境中的免疫抑制并促进抗肿瘤免疫。

众所周知，肿瘤不只是一大团癌细胞无规则的聚集在一起，而是一个复杂的系统。里面不仅仅有癌变的细胞，还有很多共生的正常细胞，比如血管细胞，免疫细胞等，正常细胞和癌细胞之间相互作用，相互影响。

“冷肿瘤”与“热肿瘤”

免疫细胞是最常见的、与癌细胞共生的正常细胞类型。如果浸润肿瘤组织中的免疫细胞多，那么这个肿瘤就是“热肿瘤（hot tumor）”，反之则是“冷肿瘤（cold tumor）”。大家之所以这么关心癌细胞的冷热，是因为现在很受追捧的“免疫检查点抑制剂疗法”对“热肿瘤”有用，而对“冷肿瘤”基本无效。因为热肿瘤中已经存在免疫细胞，尤其是T淋巴细胞，但是这些T细胞已经被肿瘤细胞结合并束缚，而免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤对T细胞的“刹车”效应，这些被释放的T细胞能够迅速动员，快速杀伤肿瘤细胞。

而对于“冷肿瘤”来说，免疫细胞很难识别并杀伤，免疫检查点阻断剂也就很难发挥功效。从这一点出发，对于有极少肿瘤浸润性T淋巴细胞（TIL）附着的“冷肿瘤”来讲，通过抗原暴露的方式激活全身免疫，招募高水平的肿瘤浸润性T淋巴细胞包围肿瘤细胞，使“冷肿瘤变热”，无疑是溶瘤病毒最好的抗肿瘤方式。

表位扩张效应与良好预后

在细胞免疫过程中，依据抗原表位刺激机体免疫应答的强弱，可将其分为两类：（1）优势表位（dominant epitope），其具有强免疫原性，在刚开始接触免疫细胞时，可首先激发免疫反应；（2）隐蔽表位（cryptic epitope），其隐藏于抗原大分子内部或密度较低，在后续应答过程中，才可激活免疫细胞。

已发现，特定抗原刺激机体后，免疫系统首先针对优势抗原表位产生应答，但往往尚不足以清除该抗原，随着免疫应答过程的持续，机体可相继针对更多抗原表位（包括隐蔽表位）产生应答，而整个免疫反应也随之增大，此现象称为表位扩张（epitope spreading）。

良好的预后是临床实验期望的结果。肿瘤组织经溶瘤病毒处理后，能够激发局部的甚至是全身性的免疫反应，进一步攻击肿瘤残存碎片，通过表位扩张现象清除隐藏或发生转移的肿瘤细胞，使患者预后良好，达到不再复发或者恶化转移的目的。

当然，表位扩展的过程中更多的需要我们临床医生依据临床表现做出适当的药物或人为干预，以防诱发自身免疫疾病。Kaufman等人于2016年综述了目前已知的溶瘤病毒在人体肿瘤细胞中复制并激活局部及全身免疫反应的分子细节。即溶瘤病毒的治疗功效取决于直接的细胞裂解作用和间接的抗肿瘤免疫反应激活这两者的结合。

肿瘤细胞一旦感染溶瘤病毒后会启动由内质网（endoplasmic, ER）应激和遗传毒性应激组成的抗病毒反应。这种反应导致活性氧（reactive oxygen species, ROS）的上调和抗病毒细胞因子产物的启动。ROS和细胞因子，特别是（I型干扰素（type I interferons, IFNs）会从被感染的癌细胞中释放出来并激活抗原递呈细胞antigen presenting cells, APC）、CD8+ T细胞和自然杀伤性（natural killer, NK）细胞等免疫细胞。

紧接着，溶瘤病毒积累到一定量后，产生溶瘤效应，释放病毒后代，进一步释放病源相关分子模式，危险相关分子模式信号以及包括新抗原在内的肿瘤相关抗原。其中，释放的病毒后代通过传播继续感染其他肿瘤细胞。

发展历程

实际上，OVs的发现已经有百年历史，大致可分为3个阶段：野生病毒株发现应用阶段（1904-1990年）、基因改造病毒株研发阶段（1991-2000年）和基因插入及联合治疗增效阶段（21世纪）。

20世纪早期，不断存在病毒感染的肿瘤患者出现病情缓解或痊愈的案例，这引起了研究人员的好奇，随后便诞生了溶瘤病毒的概念及相关研究。

20世纪中后期，研究人员开始使用免疫接种或病毒感染的方式，进行癌症肿瘤治疗并取得一定成效。但由于当时技术有限，临床主要都是采用天然弱病毒株（水痘病毒、麻疹病毒等），这类毒株对肿瘤细胞杀伤能力有限，容易激活宿主免疫系统被清理，还易引发相关的并发症，研究人员难以有效控制病毒病原性。而当时，化疗和放疗又显示出了颠覆性的疗效，使得溶瘤治疗被忽视，研究跌入低估。

20世纪晚期，随着病毒学和基因工程技术的不断发展，研究人员能够对病毒基因进行改造，这大大提高了溶瘤病毒在肿瘤治疗方面的效果、特异性和安全性。之后，溶瘤病毒就开启了肿瘤治疗的新纪元。

进入21世纪，截至2021上半年，全球已有至少四款溶瘤病毒疗法获批上市，分别为rigvir（ECHO-7病毒）、安柯瑞（重组人5型腺病毒）、T-Vec（单纯疱疹病毒），Delytact。

1998年美国基于HSV-1再次深度开发为G207试用于恶性神经胶质瘤I期临床试验(Whisenhunt et al 2015)，再到2009年日本基于HSV-1开发的第三代溶瘤病毒G47Delta开展针对胶质母细胞瘤的I 期临床试验(Fukuhara et al 2005)。

2015年被美国食品药品监督局（U.S. Food and Drug Administration, U.S. FDA）批准美国安进(Amgen)公司上市的基于HSV-1（1型单纯疱疹）病毒基因改造产品 T-VEC（talimogene laherparepvec）（随后被欧盟批准上市），是第一个获批应用于临床的靶向黑色素实体瘤治疗的溶瘤病毒，可明显延长患者的总生存期，这标志着溶瘤病毒治疗已经走向成熟。

T-VEC 的开发是基于皮肤和淋巴结有转移性黑色素瘤损伤患者的三期临床试验，通过可致唇疱疹的1型单纯疱疹病毒（HSV-1）共表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）经瘤体内注射，感染肿瘤细胞并在其内复制、裂解癌组织，并激活全身免疫反应的过程，主要用于治疗转移性，经手术无法祛除的黑色素瘤，属第二代HSV-1产品。

溶瘤病毒常见种类

溶瘤病毒疗法基于病毒的细胞裂解能力对肿瘤细胞进行杀伤，有多种常用病毒并可通过基因编辑技术进行修饰以提高靶向效率。

病毒因其天然的细胞裂解功能，是杀伤肿瘤细胞的有效选择。从最初的天然病毒到经过基因编辑的病毒，溶瘤病毒的种类也从最初的疱疹病毒发展到十多种常用的病毒，其中腺病毒以其基因编辑的简易性和使用的灵活性成为了最为常用的溶瘤病毒。其它常用的病毒包括单纯疱疹病毒、牛痘病毒、新城疫病毒、麻疹病毒、呼肠孤病毒、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒等。溶瘤病毒的种类跨越单链到双链，从RNA到DNA，从天然到基因编辑，极大地提升了该疗法的在实体瘤临床治疗中的灵活性。

溶瘤病毒疗法与其它肿瘤疗法对比

溶瘤病毒疗法由于病毒独特的生物特性，对于实体瘤疗效显著，总体副作用较低，价格较其它创新疗法低，为肿瘤患者提供了新的治疗选择。

传统肿瘤疗法包括手术切除、化疗、放疗，对早期肿瘤具有较强的杀伤力，患者预期良好，但是对于中晚期患者通常疗效不佳，加之传统疗法的高侵入性和影响广泛的不良反应，该类疗法在中晚期患者治疗中的地位逐渐被新型免疫疗法所替代。新型疗法涵盖了几个大类包括肿瘤免疫抗体药物、细胞基因治疗、溶瘤病毒疗法等。溶瘤病毒疗法的研究开发长期集中在实体瘤适应症，得益于其独特的生物特性，该疗法在实体瘤治疗上有着独特的优势。在建立符合临床要求的安全性和有效性的基础上，溶瘤病毒疗法未来可能深入不同的血液瘤适应症，为广大患者提供新的治疗选择。

产业链

溶瘤病毒药物行业产业链的上游市场参与者为原材料、仪器设备提供商，以及CMO/CDMO企业；中游环节主体为各类药物研发机构，包括医药公司和科研院所与研发团队，下游涉及肿瘤医疗服务机构以及肿瘤患者。

产业链上游分析

溶瘤病毒药物研发的上游主要参与者包括原材料、仪器设备提供商以及CMO/CDMO企业。溶瘤病毒药物大多处于临床试验阶段，仅有T-VEC、安柯瑞实现商业化生产。在溶瘤病毒药物新药研发过程中，原材料、仪器设备等成本不足30%，主要成本来源于临床试验，尤其III期临床开发成本巨大，通常，每个病人平均花费为100万元人民币，新药研发对企业技术实力与资金实力提出双重考验。

CMO/CDMO企业可负担研发环节的生产任务，使溶瘤病毒药物研发企业专注于研发环节，进一步提高新药研发效率。在新药研发的不同阶段，CMO/CDMO承担不同等级的生产任务，实验室CMO/CDMO业务集中于药物发现和临床前开发阶段，工厂CMO/CDMO聚焦于临床研究和商业化生产。中国CMO/CDMO行业企业集中程度低，市场竞争程度高。病毒载体领域的CMO/CDMO企业主要有和元上海、五加和、赛诺生等。

产业链中游分析

中国溶瘤病毒药物行业中游涉及各类药物研发机构，安进公司研发的T-VEC是首个被全球认可的溶瘤病毒药物。

尽管溶瘤病毒药物的临床研究进展不断深入，如何提高肿瘤靶向性、选择和优化载体细胞、药物安全性、抗体中和作用以及病毒扩散等技术难点仍待解决。尽管溶瘤病毒药物的研发存在技术难点，但在杀伤肿瘤细胞方面其具备明显优势，前景广阔。国际巨头纷纷通过并购或合作布局溶瘤病毒药物研发。

产业链下游分析

伴随老龄化的加深、居民生活环境与生活习惯的改变，中国癌症发病人数逐年增加，导致对肿瘤治疗需求迫切，医院肿瘤医疗服务收入快速增长。按地域市场统计，三线及其他城市占中国医院肿瘤医疗服务收入最大比例。三线及其他城市肿瘤医疗服务收入由2014年的1,136亿元人民币增长至2019年的2,128亿元人民币，年复合增长率为12.5%。预计未来五年，三线及其他城市肿瘤医疗服务收入将继续以13.4%的年复合增长率保持增长，2024年，服务收入将达到3,831亿元。现阶段，中国肿瘤医疗服务市场仍存在筛查、治疗渗透率低的问题，存在巨大发展潜力，预计整体肿瘤医疗服务收入未来五年复合增长率为11.9%，2024年，收入规模达6,543亿元人民币，整体肿瘤医疗服务市场的增长必将带来溶瘤病毒药物销量的增长。

抗肿瘤药物市场
全球发病人数

肿瘤已成为危害人类健康最严重的疾病之一，发病人数持续增加，死亡率高，当前传统肿瘤治疗手段仍存在许多未被满足的临床需求，溶瘤病毒疗法提供了新的治疗方式。

2020年，全球恶性肿瘤总发病人数达到1,929万人，随着人口老龄化、不良生活习惯以及社会环境因素的影响，预计肿瘤发病人数将持续增加，2025年发病人数将达到2,162万，2020至2025年复合年增长率为2.3%。溶瘤病毒作为一种新型肿瘤免疫疗法，通过直接裂解肿瘤细胞或者抗肿瘤免疫反应达到杀伤肿瘤细胞的目的，而不影响正常细胞的生长，为广大恶性肿瘤患者带来希望。

抗肿瘤药物市场规模

全球及中国抗肿瘤药物市场近年来持续增长，随着肿瘤患者的增加以及肿瘤治疗技术不断创新，预计全球及中国抗肿瘤药物市场将进一步扩大。

受到全球癌症人口的增长以及前沿癌症治疗方法兴起的共同影响，全球肿瘤药物市场规模持续增长。截至2020年底，全球抗肿瘤药物市场规模为159.3亿美元，较上年增加15.8亿美元，同比增长11.01%；预计2021年全球抗肿瘤药物市场规模将达到177.9亿美元。