文章来源公众号：南开细胞工程 作者：张荣荣
打破实体瘤免疫治疗壁垒，前沿技术与未来展望
CAR-T与CAR-NK细胞
一
摘要
摘要：在过去十年间，嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞（CAR-T）疗法已成为一种极具潜力的癌症免疫治疗手段，在儿童和成人复发难治性血液系统恶性肿瘤的治疗中展现出显著疗效。CAR修饰的自然杀伤（CAR-NK）细胞凭借多项独特优势，成为CAR-T疗法的重要补充。CAR-NK细胞无需人类白细胞抗原（HLA）匹配，且安全性顾虑较低；此外，其有利于实现“现货供应”（off-the-shelf）式治疗，相比CAR-T细胞在后勤保障方面具备显著优势。在血液系统恶性肿瘤治疗领域，CAR-T与CAR-NK细胞均已呈现出稳定且前景良好的治疗效果。然而，由于存在多种障碍——包括细胞向肿瘤部位的迁移与浸润能力有限、肿瘤微环境具有免疫抑制性等，它们在实体瘤治疗中的疗效仍受到限制。本文综述了CAR-T与CAR-NK细胞免疫疗法的最新研究进展及当前面临的挑战，重点聚焦二者在实体瘤应用中遭遇的障碍；深入分析了CAR-N细胞相较于CAR-T细胞的优势与不足，并着重强调了CAR-NK细胞的CAR结构优化方向；最后，探讨了这些过继性免疫疗法的未来发展前景，同时指出前沿生物技术工具在推动下一代细胞免疫治疗发展中的作用正日益凸显。
关键词：CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）；CAR-NK细胞（嵌合抗原受体自然杀伤细胞）；细胞治疗；癌症免疫治疗；实体瘤
Abstarct：In the past decade, chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy has emerged as a promising immunotherapeutic approach for combating cancers, demonstrating remarkable efficacy in relapsed/refractory hematological malignancies in both pediatric and adult patients. CAR-natural killer (CAR-NK) cell complements CAR-T cell therapy by offering several distinct advantages. CAR-NK cells do not require HLA compatibility and exhibit low safety concerns. Moreover, CAR-NK cells are conducive to “off-the-shelf” therapeutics, providing significant logistic advantages over CAR-T cells. Both CAR-T and CAR-NK cells have shown consistent and promising results in hematological malignancies. However, their efficacy against solid tumors remains limited due to various obstacles including limited tumor trafficking and infiltration, as well as an immuno-suppressive tumor microenvironment. In this review, we discuss the recent advances and current challenges of CAR-T and CAR-NK cell immunotherapies, with a specific focus on the obstacles to their application in solid tumors. We also analyze in depth the advantages and drawbacks of CAR-NK cells compared to CAR-T cells and highlight CAR-NK CAR optimization. Finally, we explore future perspectives of these adoptive immunotherapies, highlighting the increasing contribution of cutting-edge biotechnological tools in shaping the next generation of cellular immunotherapy.
Keywords: CAR-T; CAR-NK; Cell therapy; Cancer immunotherapy; Solid tumor
二
CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的挑战
图1：CAR-T细胞与CAR-NK细胞均具有独特的优势与局限性[2]
近年来，科研领域已投入大量关注与努力，旨在改进针对实体瘤的CAR-T细胞疗法。截至 2024年6月，美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）的数据显示，全球范围内针对实体瘤的CAR-T细胞临床试验共计405项，且这些试验处于不同状态：29项已完成，30项处于“活跃但不招募”状态，179项处于 “积极招募”或“邀请招募”状态，90项状态未知，39项暂停/终止/撤回，38项尚未开始招募。尽管CAR-T细胞在实体瘤中展现出一定活性迹象，但迄今为止，临床试验结果仍不尽如人意，尚未观察到持续稳定的高持久应答率[1]。
CAR-T疗法难以更广泛应用的主要局限之一，与“需使用供体来源细胞”这一要求相关——此举是为同时避免移植物抗宿主病（GvHD）和输注细胞被排斥（即“宿主抗移植物反应”，HvG反应）。
由于患者在接受CAR-T治疗前通常接受高强度治疗，从患者体内获取足量健康的自体T细胞不仅会显著延迟治疗进程，还会为CAR-T细胞的制备带来挑战。而CAR-T细胞制备过程耗时且繁琐，这使得许多患者要么不符合治疗条件，要么在进入治疗流程后出现疾病进展[3]。
CAR-T细胞活化后常引发炎性细胞因子释放，进而导致细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性[4]。然而，CAR-NK细胞释放的细胞因子谱有所不同。事实上，一系列关于亲本NK细胞（未进行CAR修饰的天然NK细胞）的长期临床试验已持续证实，接受异基因CAR-NK细胞治疗的患者并未出现CRS或神经毒性，且体内IL-1β、IL-6、IL-10等促炎性细胞因子水平也未升高[5]。
尽管目前CAR-NK细胞的临床应用经验远少于CAR-T细胞[6]，但现有临床数据已印证了亲本NK细胞的上述特性，并且显示：与CAR-T细胞不同，CAR-NK细胞极少与CRS相关，且从未引发神经毒性[7]。这表明，在应对这些严重不良反应方面，CAR-NK细胞或可成为比CAR-T细胞更安全的替代方案。
三
未来展望
CAR-T细胞需依赖HLA识别、易引发CRS和神经毒性，且自体制备周期长；CAR-NK细胞无HLA限制、安全性更高，还可实现“现货供应”。未来将针对性优化：一方面通过基因编辑降低CAR-T细胞毒性、探索通用型产品以缩短制备周期；另一方面强化CAR-NK细胞的肿瘤浸润与存续能力，同时推动二者与免疫检查点抑制剂等联合，精准突破肿瘤免疫逃逸，让细胞疗法更安全、普适。
