文章来源公众号：ATCG 作者：ATCG
众所周知，大部分ADC的MoA是靶向肿瘤细胞，然后实现payload的杀伤功能。然而，有些ADC的分子设计会保留其裸抗部分的Fc功能活性，有些会将其突变失效。那么，具有Fc功能活性的ADC的药效，究竟是源于payload，还是源于裸抗的Fc效应呢？DOI链接：https://doi.org/10.1208/s12248-024-00998-4
图1 思维导图
ADC药物的治疗窗口很狭窄（在保证安全性的剂量范围内起作用），因此人们将目光对准了裸抗部分——裸抗具有的Fc功能带来的免疫效应和ADC的相互作用可能会提高ADC药物的治疗窗口。以下是一些已上市的ADC药物对EF（Effector function）的改造策略以及带来的药效或副作用结果：表1 已上市ADC药物的EF改造策略从以上结果可以看出，增强Fc功能可能提升疗效但也可能增加免疫相关或脱靶毒性；减弱Fc功能可能改善安全性，但放弃了免疫激活这一强大武器。决策的核心在于找到最佳的治疗指数。那Fc功能如何影响PK/PD呢？以下是一些实验设计和数据。基于以往研究数据，研究团队针对于曲妥珠单抗-vc-MMAE设计了一系列Fc端序列突变以增强/减弱Fc功能。如下表所示：然后，如图2所示，进行了一系列的体外实验、体内的PK和PD实验，以及进行了PK/PD的建模，得出了不同Fc功能突变体对于ADC活性的协同参数φ。从体外细胞活性实验（ADCC为例）可看出，Fc增强突变体-DEA和DLE有效增强了ADCC效应，并且对ADC的细胞毒性没有影响。并且通过IC50可以看出，人源靶细胞比鼠源靶细胞对于ADC更为敏感，此处涉及到给药剂量计算。
（其实在此有个疑问，即Trastuzumab 应该具有高的ADCC活性，但是在此实验中，ADCC杀伤率仅为20%左右，有可能由于实验参数以及使用PBMC的缘故？）
PK实验使用了携带D5-HER2肿瘤的C57BL / 6小鼠，给药（wtADC，wt裸抗，突变体裸抗，突变体ADC）后，使用ELISA测定不同时间点血浆中药物浓度。图5结果显示，同一突变体的ADC和裸抗的PK相似。Fc减弱突变体ADC与wtADC的结果相当，但Fc增强突变体DEA和DLE 的AUC减少65%，清除率增加3倍，Vss（稳态分布容积）增加两倍。说明Fc增强突变体增加了ADC的系统暴露量和药物处置（disposition）。
