文章来源公众号：RNA派 作者：金豆
摘要
CAR-T疗法在自身免疫性疾病中已经表现出持久缓解作用。
T细胞衔接器（T-cell Engager, TCE）疗法在肿瘤治疗中的药效开始与 CAR-T 疗法相匹敌。
TCE药物在自身免疫性疾病中的疗效有望与CAR-T疗法相媲美。首先因为自免疾病需要清除的B细胞比肿瘤疾病要少，其次因为目前用于自免疾病的TCE药物有很大改进空间。
关键问题解答
对于自身免疫疾病领域，一个核心问题是：能否为严重的自身免疫性疾病 (autoimmune disease, AID) 患者提供一种安全且可商业化的一次性疗法来治愈他们的疾病？答案是肯定的，给出具体解释之前，可以先看看以下问题。
1. 什么是自身免疫性疾病？
人体免疫细胞攻击自身的细胞导致的疾病，往往由B细胞、T细胞和细胞因子驱动。通常由多种因素引起，但每种自免疾病都涉及特定的致病机制。
2. 什么是免疫重置？
通过消除致病性免疫记忆细胞来重置免疫系统，自身免疫性疾病患者即使在免疫系统再生后，也不再会有临床症状。新生成的的B细胞和T细胞也不会具有致病性。
3. 自免疾病与淋巴瘤有何相似之处？
淋巴瘤是一种 B 细胞疾病（即 B 细胞过多）。该领域的药物研发能够帮助我们理解从 CAR-T 疗法到 TCE等治疗方式的进阶路径。此外，肿瘤学中的疗效可能与 B 细胞的清除强度（自免疾病的关键因素）相关。我们还可以通过特定亚型（如滤泡性淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL））来探究驱动疗效的关键因素。
4. 自免疾病与淋巴瘤的差异之处？
相比之下，淋巴瘤的 B 细胞负荷更高，因此需要更高剂量的 CAR-T 疗法、淋巴清除等联合措施。肿瘤患者也更愿意承受更高的潜在毒性。
5. 何为淋巴细胞清除？
通过清除患者的免疫系统进行淋巴清除预处理，为 CAR-T 治疗做前期准备。有人认为这有助于提高疗效（毕竟清除的是B 细胞），但这种说法在自身免疫性疾病中可能并不成立(尽管高剂量的清淋在淋巴瘤中取得更好的疗效)。
6. 是什么决定了TCE药物的疗效和毒性（如 CRS，细胞因子释放综合征）？
TCE药物的疗效 = 效价 × “血药浓度vs作用时间”曲线下面积（AUC）。毒性 = 峰浓度（CMax）。
7. B 细胞清除如何影响免疫系统及其抗感染能力？
长期清除 B 细胞可能导致感染，但这不是治疗的目的。最终目的是在免疫重置后实现免疫系统的重建。
8. 区分自免疾病的亚型种类是否重要？
当然。如果疾病由 T 细胞介导，那么清除所有 B 细胞并不会起效。红斑狼疮是一个典型例子，它由 B 细胞异常引起且治疗难度大。而其他疾病如重症肌无力由抗体引起，则不需要进行 “免疫重置”。
要想免疫重置？
Car-T疗法切实有效
CAR-T 疗法的成功：George Schett发表的具有里程碑意义的论文显示，采用 CAR-T 疗法治疗难治性自身免疫病的患者，5 年缓解率高达 92%。患者经一次性治疗后实现了治愈。那么这其中，又是怎么会想到采用毒性大、新一代的CAR-T肿瘤治疗方式创建“免疫重置”来治疗自身免疫性疾病的呢？免疫重置的概念始于20世纪80年代的造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Therapy，HSCT）。在那个年代，人们用造血干细胞移植来治疗严重的自身免疫性疾病。
造血干细胞移植通过免疫重置发挥作用
造血干细胞疗法通过淋巴消融（Lymphoablation）清除人体自身的免疫系统（在自身免疫病中处于过度活跃状态），并通过回输初始干细胞实现免疫系统的 “重置”。该疗法于 1995 年首次被提出，1996 年出现首例临床病例报告。医生们观察到它能诱导疾病 缓解，于是联合开展研究以追踪疗效。在 15 年时间中，约 1000 名自免患者接受了造血干细胞移植，主要用于治疗多发性硬化症、系统性硬化症和红斑狼疮。早期试验显示，约 40% 的患者实现在 5 年内无病生存，总生存率达 80%，但不同医疗中心的治疗效果差异较大。
造血干细胞移植 (HSCT) 通过以下步骤来诱导“免疫重置”：1.杀死体内所有的免疫细胞；2.给患者回输新的干细胞；3.静静祈祷这种方法起效。
但这种方法存在重大问题。造血干细胞移植（HSCT）更像是一项仅由专业学术医疗中心的医生们掌握的特殊技艺，并非可直接商业化的治疗方法。然而，它仍然为我们提供了概念验证。尽管有些患者死于移植并发症，尽管只有40%的患者获得了5年缓解，尽管它的疗效高度依赖于医疗中心的水平，但造血干细胞移植证明了免疫重置是可行的，可以通过回输干细胞，为重症患者诱导疾病缓解。甚至对于重症系统性硬化症，该疗法已被纳入保险覆盖范围。
CAR-T疗法登场
用于治疗自身免疫性疾病的CAR-T疗法与造血干细胞移植（HSCT）类似，但靶向性更强。CAR-T疗法并非采用彻底的淋巴消融，而是使用淋巴细胞清除术（Lymphodeletion）来减轻免疫细胞负担，然后输注CAR-T疗法靶向杀伤所有表达特定靶点（最初是CD19靶点）的细胞。
从造血干细胞移植（HSCT）到嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法的发展，背后反映的是淋巴瘤治疗的进阶之路。其标准的一线治疗是 R-CHOP 方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松），治疗失败后采用干细胞移植。CAR-T 疗法通常用于三线及更后线的治疗，且应用阶段正逐渐提前。CAR-T治疗方法的演进与肿瘤学疗法进阶之路的类似之处将会晚点讨论。
对于自身免疫性疾病，CAR-T 疗法并非像造血干细胞移植那样摧毁整个免疫系统，而是靶向特定的致病性克隆。从理论上讲，我们只需 “重置” CD19 阳性细胞。需要注意的是，CD19 阳性细胞处于发育的最早阶段。然而，成熟的 B 细胞或 T 细胞并不表达 CD19，因此 CD19 CAR-T 不会影响这些细胞。在癌症治疗中，这不是问题，因为此类疾病由 B 细胞介导。
但对于自身免疫性疾病（AID），靶向 CD19 似乎并不合理：自身免疫性疾病通常是多因素导致的，涉及 T 细胞。有些自身免疫性疾病由 B 细胞介导，但对于大多数难以治疗的情况，T 细胞和 B 细胞之间的相互作用尚不清楚。仅用 CAR-T 疗法是否仍能有效清除体内足够多的 B 细胞，以诱导免疫重置呢？由此，这里需要提出两个不同的问题。一是，如果我们仅通过靶向 CD19 + 细胞就能重置 B 细胞谱系，这是否足以在某些自身免疫病（AIDs）中诱导持续应答？二是，CAR-T 疗法能否达到淋巴消融的效果？（患者是否真的需要达到这种效果？）
这两个问题的答案都是肯定的。George Schett近期发表的数据证实了这一理论的可行性：CAR-T疗法能够在狼疮患者中诱导免疫重置，进而实现临床缓解。在肿瘤学领域，CAR-T 疗法对 B 细胞的清除效果堪比淋巴消融和移植。但这种具有概念验证意义的开创性疗法仍存在不足。
以下是自体 CAR-T 疗法存在的不足之处： 不足点 1：适合接受治疗的难治性疾病患者群体规模过小。 用于自身免疫病的自体 CAR-T 疗法在商业化上是存在瓶颈的。学术医疗中心可以借助 CAR-T 疗法进行概念验证，但生产制造方面的限制、需要进行清淋预处理以及患者自身素质等，使得传统 CAR-T 疗法难以实际应用。一项关于治疗资格的研究纳入了 1800 名系统性红斑狼疮（SLE）患者，结果显示仅 54 人符合CAR-T治疗条件，最终仅有 2 人接受了治疗 —— 没错，只有 2 人。从疾病严重程度来看，符合治疗条件的患者仅占千分之一。 根据系统性红斑狼疮在美国患病人群32 万人及欧洲患病人群15万人来算，二者合计按理来说约有 500 名符合条件的患者。这些患者需要满足病情严重、处于活动期、症状表现符合特定要求等条件，即便完全符合所有标准，他们也无法在医院停留那么久。因为接受输注前需要住院一周，期间会彻底抑制患者整个免疫系统，之后进行 CAR-T 治疗。接受治疗后还需要有人长期照顾，因为患者会极度虚弱，几乎无法行走，还得频繁去看医生。由此可能导致患者的家人需要放下工作来陪护照顾。 自身免疫性疾病毕竟不同于那些5 年生存率极低的侵袭性 B 细胞淋巴癌，自免疾病患者还能过着还算正常的生活，当然有些人内心也清楚，可能有一天，长期服用的一些药物、肾脏损伤和慢性疼痛会夺走他们的生命。 不足点 2：成本与生产制造 目前还无法生产足够剂量的CAR-T供应。例如该领域的头部企业——Cabaletta 生物公司到 2027 年的计划年产量才能达到 1000 剂。 自体 CAR-T 疗法的实施需要先在医院进行为期一周的治疗，包括淋巴清除步骤，这种流程导致治疗数量难以放量。 难治性自身免疫病患者不像癌症患者那样有直接的渠道对接大型医疗中心，很多只能终身与症状为伴。 |
那么问题来了。
问题 1：自免领域未被满足的临床需求是否真的存在？
答案是存在，且十分显著。自身免疫病虽不会 “快速” 致命，却以慢性、渐进的方式严重侵蚀患者的生命质量与长期健康：1）疾病通过反复的 “发作（flares）” 引发持续炎症，伴随疼痛、疲劳、器官损伤（如狼疮导致的肾炎）等症状，逐步消耗患者的 “生命力”；2）长期使用免疫抑制剂控制病情，又会带来感染风险增加、骨质疏松、代谢紊乱等副作用，进一步降低生活质量；3）即使患者短期内不会面临死亡，病程进展往往不可逆转 —— 例如狼疮患者最终可能因肾衰竭需要终身透析，类风湿关节炎患者可能因关节畸形丧失行动能力。
现有治疗方案（如激素、免疫抑制剂）多以 “控制症状” 为目标，无法根治疾病，且对部分难治性患者效果有限。这些患者在漫长病程中承受的痛苦、功能丧失和器官损伤风险，正是亟待解决的 “未被满足的需求”。
问题2：患者能否避免清淋（Lymphodepletion）预处理？
这应该是存在可能性的，但需权衡疗效与安全性，且依赖技术突破。目前大家认为清淋的核心作用包括：1）为 CAR-T 细胞 “腾空间”：清除体内现存的免疫细胞（尤其是 T 细胞），减少对 CAR-T 细胞的竞争，使其更易定植、增殖；2）优化微环境：通过清除细胞释放的细胞因子（如 IL-15），为 CAR-T 细胞创造更有利的存活与活化条件；3）高强度的清除往往会产生更理想的细胞因子谱，这与更长的无进展生存期（PFS）和更好的治疗效果相关。但清淋并非什么一般的药片：它需要长达一个月的住院治疗，会把患者变成一个没有免疫系统的 “玻璃人”。如果在细胞疗法中可以避免，就应该尽量省去。
一个有趣的难题摆在眼前：如果CAR-T疗法的目标是杀死患者的免疫细胞，而清淋疗法预处理恰恰是在在耗竭免疫系统，那么清淋的作用是否远不止“调节患者给药条件”？有人认为，清淋处理也有助于提高疗效。
这一理论得到了肿瘤学数据的支持。CHOP 化疗是常用的一线淋巴瘤清淋疗法，并非完全免疫系统消融疗法，但仍能诱导缓解。高剂量的清淋通常能带来更好的疗效。但自身免疫性疾病的数据则有所不同。
高剂量的清淋预处理不一定对CAR-T疗法治疗自免疾病的疗效有帮助，原因有几个。
1.单用清淋疗法无法在自免疾病患者中诱导临床反应。有研究尝试过用淋巴细胞清除疗法来诱导自免患者的免疫重置，但根本不起作用。最近，George Schett用淋巴细胞清除疗法治疗了一位复发的CAR-T患者，但未见临床反应：“尽管进行了满剂量的淋巴细胞清除治疗，但在自身免疫性疾病中仍未观察到临床反应。”
2.降低疾病负担：清淋在肿瘤学中发挥作用的部分原因是它能提高 CAR-T 细胞的数量和持久性。通常希望 CAR-T 细胞在癌症治疗中能达到较高的初始峰值和长期持久性。但 Schett 的数据却表明，在自身免疫性疾病中情况恰恰相反：CAR-T 细胞在初始峰值之后，数量会逐渐降至 0，但仍然能看到持续的疗效。因此自免疾病可能不需要 CAR-T 细胞永远存在。
3. 我们已经从FATE Therapeutics 公司对未清淋的系统性红斑狼疮患者进行CAR-T治疗结果中看到了概念验证。虽然他们只展示了1例患者的结果(尚需要更多患者数据)，但这在一定程度上证明了无需清淋方案在临床PoC中的有效性。遗憾的是，给药后的B细胞清除并不彻底，这意味着需要更高剂量或疗效更强的药物才能诱导持久的临床反应。
问题3：为什么应该针对 CD19靶点，而不是 CD20靶点？
CD20 是免疫耗竭的原始靶点。利妥昔单抗是一种靶向 CD20 的抗体，通过减少致病性B 细胞来治疗系统性红斑狼疮，但仍有一些患者用药后会复发，因为 CD20 只在少部分的细胞亚群中表达。对利妥昔单抗治疗有响应然后又复发的患者通常仍有 CD20 阴性、CD19 阳性的 B 细胞在体内游走。除此之外，CD19 CAR-T 可以在利妥昔单抗之后起作用。另外，尽管CD20xCD3 T细胞结合双特异性的莫妥珠单抗在淋巴瘤中效果更好，但最近治疗狼疮患者的莫妥珠单抗（CD20 TCE疗法）的数据比所有 CD19 T 细胞接合剂的数据都要差。人们已经看到 CD20数据一再令人失望，这不是药物问题，而是靶点问题。所有概念验证数据都支持将 CD19 作为靶点。所以如果我们要重置免疫系统：有什么理由不选择发育谱系中最早的细胞呢？
问题4：B细胞清除率与临床疗效的关系。
临床试验中使用B细胞清除率作为疗效的替代终点，是因为临床上的症状（例如患者的自我感受）可能会受到安慰剂的影响。临床表征是最终的目标，诱导持久的临床症状缓解并非是虚的，但这类早期临床数据难以解读。因此，B细胞清除率与临床症状缓解的相关性是一个很好的替代指标。
TCE疗法及来自肿瘤学的启示
在肿瘤学中，所有CAR-T疗法（包括自体或同种异体、T 细胞或 NK 细胞、伴随清淋处理或不作清淋处理）之后的下一代疗法是 T 细胞接合器。无论如何，治疗目标是 清除致病性的B 细胞，方法并不重要。
二者的不同工作原理
CAR-T疗法通过输注外部经过编辑的T细胞来杀伤癌细胞，而TCE疗法（或称bispecific T cell engager，BiTE）则利用患者自身的T细胞来杀伤癌细胞。TCE的一端是靶标，另一端是CD3部分。靶标会与靶细胞结合，并募集T细胞来杀伤癌细胞。CAR-T = 表面具备特异性靶向功能的T细胞。TCE = 特异性地募集自身T细胞
Blinatumomab 药物作用机制
TCE疗法通常在医院通过静脉注射给药，以观察患者是否出现“细胞因子风暴”（CRS，免疫系统激活会导致发烧、发冷等症状）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。TCE疗法的给药周期固定，直至病情缓解或疾病进展。TCE疗法并非一次性给药疗法。它的治疗疗程时长可以适时调整。
在滤泡性淋巴瘤中莫妥珠单抗 8 个疗程的治疗可获得 70% 的 CR。目前已经有四种 TCE 药物获批用于治疗多种淋巴瘤。但能治疗一种淋巴瘤不等于能治疗所有淋巴瘤。有些淋巴瘤的疾病负担更重，其在血液中的增殖或分布比淋巴组织中的更高。高增殖率的组织淋巴瘤比惰性的血液淋巴瘤更难治疗，因此对于像弥漫大B细胞淋巴瘤这样的疾病，CAR-T疗法是首选（通常更有效，但风险更高）。T 细胞在血液中随时可用于杀伤肿瘤细胞，而组织源性疾病则更难根除。
但这种疗效对比数据并非治疗方式本身的局限性，而是药物设计的问题。合适的 TCE疗法能够达到甚至超越 CAR-T 疗法的疗效。治疗的目标是清除B细胞。只有在组织中更有效地清除B细胞，才能带来更高的疗效。
Blinatumomab 的启示—— 我们可以设计更好的 TCE
博纳吐单抗（Blinatumomab）已获批用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），但在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的研究却未获成功。
有研究分析了blinatumomab在非霍奇金淋巴瘤中的PK和PD。
剂量与稳态浓度呈线性关系
B 细胞清除率与稳态浓度呈对数关系。
数据指出非霍奇金淋巴瘤治疗所需的最低剂量为 47 微克 / 平方米 / 天，这几乎是美国FDA批准的癌症治疗剂量的两倍。博纳吐单抗（Blinatumomab）也许可以用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL），但其疗效受到耐受性的限制。研究也曾尝试将剂量提高至 112 微克，但临床试验中途退出的患者太多。
非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 同样属于组织源性疾病，需要深度清除组织中的肿瘤细胞，然而博纳吐单抗（Blinatumomab）无法有效穿透组织。外周血 B 细胞的清除相对容易，但从动力学角度来看，其最大疗效始终未能达到。通过剂量反应曲线可知，即使药物浓度达到 10000 皮克 / 毫升，疗效仍有待提升。
Blinatumomab并非一款完美的药物：尽管它作为开创性疗法，比大多数其他 TCE疗法早数年获批，但存在诸多问题：
1.给药频率每天一次，半衰期为 5 小时。
2.该药物的组织穿透性较差（因此仅获批用于急性淋巴细胞白血病）。
3.它缺乏 Fc 效应子功能。作为一种 CD3-CD19 双特异性抗体，它无法激活与抗体相关的功能，这限制了疗效。
因此，更优质的 CD19 双特异性抗体是有可能研发出来的。阿斯利康的 TNB-046 在 5 例未接受过 CAR-T 治疗的患者中显示出 80% 的缓解率，在接受过 CAR-T 治疗的患者中缓解率为 36%。这就像在战场上，一把手枪在大面积火炮（CAR-T 疗法）打击后仍能造成对残存敌人的杀伤效果。
从这些数据中，我们得出一个重要结论：Blinatumomab并非最佳的 TCE疗法。无论是在肿瘤领域还是自身免疫性疾病领域，我们都能研发出更优质的药物。
肿瘤疾病不是自身免疫性疾病
我们不能将肿瘤学中的疗效经验直接应用于自身免疫性疾病。“肿瘤疾病中使用TCE的持久性很差，这些数据远不及CAR-T数据”， 在用 TCE疗法清除 B 细胞后，B 细胞会再生。但自身免疫性疾病有所不同。
B 细胞淋巴瘤由 “天生” 具有增殖特性的 B 细胞驱动，而癌症本质上是一种增殖性疾病。自身免疫性疾病则不同：
自身免疫性疾病中的 B 细胞负荷低得多，因此我们需要清除的 B 细胞数量更少；到目前为止，在肿瘤学中，给药剂量尚未达到治疗水平；由于安全性顾虑，半衰期短的药物其潜在疗效受到限制；组织穿透性不足（即博纳吐单抗存在明显缺陷）。因此自身免疫疾病不需要像 CAR-T 这样的 “火炮”，用相对温和的疗法治疗是可行的。
