文章来源公众号：京墨药研 作者：徐京墨
令人遗憾的是，截止到2025年8月，并没有一款PROTAC正式上市，进度最快的ARV-471（Vepdegestrant）已经提交上市申请，但让人失望的是，此药相较于临床用药，没有凸显出“事件驱动”疗效的优势。
所谓“事件驱动”，是指PROTAC独特的降解机制。
小分子抑制剂通过结合并占据靶蛋白活性位点的方式，发挥对靶蛋白的抑制效果，但是这种“占位驱动”的模式仅对人类15%的蛋白有效。
剩余85%的蛋白因缺乏明确的活性位点，无法被小分子药物通过“占位”进行抑制，通常被称为小分子药物的“不可成药靶点”。
而PROTAC类药物的作用机制为“事件驱动”，即只要发生对于靶蛋白的任意位点的结合事件，便可招募泛素连接酶系统，使得靶蛋白被泛素化标记，并被蛋白酶系统识别和降解。
▲PROTAC不依靠占位进行降解
因此，理论上来说，PROTAC相比其它药物结构具有不可比拟的优势。在保留了小分子药物口服给药、无需额外递送载体等便利性优势的同时，PROTAC也改善了小分子药物成药靶点少、容易产生耐药影响疗效、以及脱靶毒性影响用药安全性等问题。
▲PROTAC的显著优势
但是，ARV-471的三期结果似乎表示PROTAC药物的优势只是纸上谈兵。
在Arvinas和辉瑞公开了最新的三期临床消息后，Arvinas的股价当天直接腰斩！
▲三期结果出来后Arvinas的股价暴跌
虽然ARV-471在ESR1突变患者群体中达到了主要试验终点，但是ER野生型的患者PFS并没有达到statistical significance。如果ARV-471能够成功上市，适应症的患者群体将会受限，该药未来的销售份额可以预见。
那么，PROTAC药物真的只是仅限于理论上吗？
所幸的是，KT-621公布的临床效果极佳，给PROTAC领域的工作者注入了一针强心剂。
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大有可为的自免市场
KT-621属于靶向STAT6的PROTAC药物，而STAT6是免疫与炎症领域的重要靶点。
免疫与炎症是仅次于肿瘤的第二大疾病领域。
据方正证券统计，2024年全球销售超50亿美元的大药中，自免品种占比约1/5。
另据沙利文数据，到2030年，全球自身免疫性疾病药物市场规模有望达到1760亿美元。
▲自免相关靶点
STAT6靶点在特异性皮炎（AD）、哮喘等适应症中需求巨大，仅AD患者全球就超2.5亿人。
与STAT6靶向相关上游通路已经有多个重磅炸弹级别的药物获批，其中最为知名的是赛诺菲的Dupixent（IL-4受体单克隆抗体，中文名：达必妥）。
自2017年上市以来，Dupixent已斩获特应性皮炎、哮喘、COPD、嗜酸性食管炎等十余项适应症，覆盖60余国，全球销售额在2024年达141亿美元，2024年国内销售额预计达36亿元。
▲日进斗金的Dupixent
虽然Dupixent这类生物大分子实现了奇佳的疗效，但是依然需要去门诊皮下注射给药，给患者造成心理压力从而依从性较差，另外生物制剂生产成本和运输存储成本较高，消费者的支付负担较重。
于是，开发可以口服的STAT6的小分子抑制剂或者PROTAC降解剂的必要性就不言而喻了。
02
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STAT6简介
30多年前，Janus激酶（JAK）信号转导和转录激活因子（STAT）通路被发现，JAK/STAT信号通路被认为是细胞功能中的中心通讯节点之一。
在JAK/STAT信号通路中，JAK与细胞因子受体非共价结合，介导受体的酪氨酸磷酸化，并募集一种或多种STAT蛋白。酪氨酸磷酸化的STAT二聚化，然后通过核膜转运到细胞核中以调节特定基因。
▲STAT6信号通路
尽管STAT可以被部分重叠的细胞因子激活，但不同的STAT具有非冗余的生物学效应。其中STAT6相对于其他家族成员来说相对独立，目前没有发现和其他STAT的合作和对抗。
STAT6能选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，并不被其他细胞因子和生长因子利用，理论上可以实现更精准的治疗，减少对其他无关信号通路的干扰，降低副作用。
面对庞大的免疫炎症性疾病市场，STAT6吸引了众多MNC的兴趣，交易管线都处于临床前阶段且交易金额大多超过10亿美元。
2025年1月12日，吉利德科学（Gilead Sciences）宣布与Leo Pharma达成一项总价值达17亿美元的合作协议，获得后者口服STAT6抑制剂项目的全球独家权益。
2024年12月26日，强生宣布引进日本药企Kaken Pharmaceutical的临床前阶段STAT6抑制剂KP-723的日本外全球权益，强生支付3000万美元预付款、12.175亿美元里程碑金额，以及个位数至低双位数比例的销售分成。
特别是赛诺菲在Dupixent不断扩大的适应症和狂飙的年销售额中尝到甜头，因此与Nurix Therapeutics和Recludix Pharma达成了STAT6相关项目的合作协议。
2023年7月，赛诺菲与Recludix达成协议，开发口服小分子STAT6抑制剂，该协议包括1.25亿美元的近期付款和超过12亿美元的潜在里程碑付款。2024年4月，赛诺菲与Nurix的合作延长，聚焦于开发一种口服STAT6降解剂，并计划在延长的第一年内选定候选药物。
从另一个视角来说，鉴于赛诺菲对IL4/13通路的了解程度，也部分释放了STAT6靶点的成药性风险。
据不完全统计，目前在研的STAT6药物有十余款:
可以看到，KT-621一骑绝尘，完全配得上那句响亮的“遥遥领先”。
赛诺菲为何选择跟Nurix合作NX-3911而没有选择Kymera更快的KT-621？
03
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振奋人心的临床表现
铺垫了那么多，看看KT-621的亮眼临床数据。
在临床前研究中，KT-621对STAT6具有极强的降解效果，并且选择性也非常好，最重要的是对于IL-4/IL-13通路的抑制活性优于Dupixent。
反观Recludix 于2025年公布的STAT6抑制剂数据，其虽然对抑制由 IL-4 引发的 STAT6 激活具有高度选择性，活性低至纳摩尔级，但是在IL4-induced TARC模型和IL13-induced TARC模型中，头对头对比数据均不如Dupixent，差距接近10倍，而KT-621头对头数据则优于Dupixent。
同时，KT0621一期临床数据显然超出预期目标。
单次给药实现快速、深度、持续的血浆STAT6降解，75mg及以上剂量实现超过95% 的血浆STAT6降解。多次给药效果更佳，实现皮肤STAT6的完全降解。
对于Th2通路的biomarker，KT-621对于TARC、IgE降低幅度与Dupixent相当。
KT-621对血浆Eotaxin-3降低幅度优于Dupixent。
KT-621安全性表现极佳，未发生严重副作用，仅有1例患者发生轻微副作用。
