文章来源公众号：焕能驿站 作者：LR
传统CAR-T依旧昂贵、繁琐、耗时长、准入门槛高；科学家们已经开始尝试，让CAR-T不再“工厂制造”，而是直接在体内完成“改造升级”。
这就是“in vivo CAR-T”的概念——用脂质纳米颗粒、病毒载体或其他递送系统，把CAR基因直接送进T细胞体内，让它们在人体内“原地转化”，实现攻击癌细胞的能力。
2024–2025年，全球已有至少8篇重量级研究在《Lancet》《Science》《Cell》《Nature》子刊等顶刊发表，标志着体内CAR-T技术进入“动物验证→初步临床试验”的新阶段。
✅ 什么是 in vivo CAR-T？
传统CAR-T：
提取患者自身T细胞；
在体外用慢病毒或Sleeping Beauty系统转染CAR；
回输前需清淋预处理；
总花费可超百万元，治疗周期长达数周。
体内CAR-T则试图跳过这些步骤。它的原理是：
“直接将CAR编码的DNA或mRNA送入体内T细胞，现场‘改造’，实现CAR表达。”
可借助的递送工具包括：
脂质纳米颗粒（LNP）
腺相关病毒（AAV）或慢病毒（LV）
靶向抗体修饰技术
靶向T细胞的受体/配体结合策略等
? 文献解读：8大研究共同描绘未来图景
? 1.《Lancet》：首个进入人体的in vivo CAR-T疗法问世
Wang Y, et al. Lancet. 2025; DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01030-X
疾病：复发/难治多发性骨髓瘤
方法：靶向BCMA的脂质纳米颗粒mRNA系统
亮点：首次实现“无体外制备”的CAR-T生成和治疗
效果：4例患者中1例PR，3例SD，首次证实体内CAR-T在人类体内可行
安全性：无CRS/ICANS，副作用较轻
?点评：疗效尚弱，但临床可行性和安全性是重要“破冰”。
? 2.《Cell Reports Medicine》：LNP递送系统不再需要抗体修饰
Zhang J, et al. Cell Rep Med. 2025; DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102209
创新点：构建类心磷脂LNP，无需表面抗体修饰也能精准进入T细胞
适应症：类风湿炎症模型
结果：诱导出CAR-T后可清除衰老相关免疫细胞群（senescent cells）
?点评：拓展了in vivo CAR-T在非癌症领域（如慢性炎症/衰老相关疾病）的可能性。
? 3.《Molecular Therapy》：慢病毒系统也能“现场制备”CAR-T和CAR-NK
Shen Y, et al. Mol Ther. 2025; DOI: 10.1016/j.ymthe.2025.06.036
亮点：工程化LV可以同时靶向T细胞和NK细胞
优势：持久表达、跨越CD3和CD56两个系统
适应症：实体瘤+血液瘤模型均验证
?点评：为不同免疫细胞“同步改造”开辟新路径。
? 4.《Science》：直接注射AAV，改造T细胞抗自身免疫疾病
Lopez J, et al. Science. 2025; DOI: 10.1126/science.ads8473
疾病模型：小鼠自身免疫脑炎
策略：AAV载体注射，使体内T细胞表达抗MOG CAR
结果：显著减少炎症病灶，改善神经症状
?点评：提供了in vivo CAR-T跨越癌症领域的另一方向。
? 5.《Cell Reports Medicine》：信号通路激活可提升转化效率
Wang H, et al. Cell Rep Med. 2025; DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.101970
机制：短暂激活MAPK/ERK信号通路，提高T细胞对LNP载体的转染效率
结论：配套激活信号+递送系统，有望成标准预处理
⚙️点评：提示未来可能需要“药物+系统工程”组合实现体内转化最优化。
? 6.《Nature Reviews Drug Discovery》：体内CAR-T正在进入临床试验
Levine B, et al. Nat Rev Drug Discov. 2024; DOI: 10.1038/d41573-024-00150-z
综述文章，系统梳理体内CAR-T进入“临床阶段”的背景
风险提示：脱靶、插入突变、细胞亚群不均等挑战仍需警惕
?点评：为技术走向临床提供“风险清单”，值得研发团队参考。
? 7.《J Exp Clin Cancer Res》：首个体内CAR-T用于T细胞淋巴瘤
Xue Y, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2024; DOI: 10.1186/s13046-024-03179-5
适应症：AITL（血管免疫母细胞性T淋巴瘤）
策略：LNP+mRNA构建CD30 CAR
结果：在小鼠模型中显著延长生存期，无明显副作用
?点评：为T细胞肿瘤CAR治疗提供“体内版”思路，突破自噬杀伤问题。
? 8.《EBioMedicine》：全景式展望体内CAR-T未来
Li Z, et al. EBioMedicine. 2024; DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.105266
分析挑战：
缺乏“专一性”递送系统
转染效率低
CAR表达不均
安全性控制仍不成熟
提出方案：
抗体修饰、LNP优化、合成生物学设计回路
?点评：值得所有关注该领域者收藏，作为体内CAR-T入门级“导航图”。
? 总结：体内CAR-T的“未来”，究竟离我们有多远？
✅ 临床试验已启动，人类第一例in vivo CAR-T治疗已完成
✅ 纳米递送系统、多种病毒平台、信号调控、合成生物学共同推动
✅ 涉及疾病不再局限于血液瘤，已延伸至实体瘤、衰老与自身免疫
❗ 但疗效有限、安全性控制、免疫逃逸等仍是关键挑战
? 展望未来：
体内CAR-T的理想形态将可能是：
类mRNA疫苗式设计
单次皮下注射即可完成免疫改造
治疗费用控制在10万人民币以内
普通医院亦能广泛部署
