文章来源公众号：京墨药研 作者：徐京墨
1953 年，西德的 Chemie Grünenthal 研发抗菌药时，意外发现Thalidomide（沙利度胺）具有良好的镇静安眠作用，其能够有效地抑制孕妇的妊娠反应作用。
它还有一个臭名昭著的名字，反应停。
1960 年，在全球顺利开疆拓土的Thalidomide准备进入美国市场，但碰到了硬钉子。
美国FDA负责审批Thalidomide的是Frances Oldham Kelsey，尽管跨国资本一直施压于 Dr. Kelsey，但是她认为该药物安全性证据不足，坚持要求药物公司提供更详尽信息，因此药物从未在美国上市。
不出 Dr. Kelsey 所料，Thalidomide被曝出了钉在药物研发耻辱柱的恶性事件。
欧洲医生发现本地区畸形婴儿的出生率明显上升，1961 年，Thalidomide从德国紧急撤回，其他国家包括日本、巴西、加拿大等 46 个国家也陆续撤回。
被反应停夺去胳膊的孩子们
而此时，已发现有 1 万以上的婴儿海豹肢畸形病例，并有只有约 50% 的婴儿存活下来。
Dr. Kelsey相当于拯救了成千上万个美国家庭，因此受到了美笑宗的亲自接见及表彰。
Frances Oldham Kelsey和肯尼迪总统
因为反应停事件，美国于 1962 年 10 月通过了《柯弗瓦·哈里斯修正案》，该法案要求：新药上市前需向 FDA 证明产品的有效性和安全性，FDA 从此成为新药研发的标杆和旗帜。
反应停事件之后，大家唯恐避之不及。偏偏还是有人明知山有虎偏向虎山行，那就是 Celgene 公司。
Celgene 对沙利度胺进行了 50 多种疾病的临床研究，并和 FDA 制定一套流程，规定药物必须由注册过的医生开出，且反复提醒患者药物的致畸危险。
在严谨的科学论证后，1998 年沙利度胺以麻风病药物上市，此后 Celgene 积极进行沙利度胺抗肿瘤的临床研究，并对沙利度胺进行改造以开发新产品。
1998 年，沙利度胺被 FDA 批准用于多发性骨髓瘤的治疗；同年，沙利度胺的衍生物来那度胺上市用于治疗治疗骨髓增生异常综合症与多发性骨髓瘤；2013 年，新一代衍生物泊马度胺上市用于治疗其它抗癌药治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤患者。
Celgene 终于从中得到了巨额的收益，来那度胺一度成为全球销量最高的小分子药以及孤儿药，2022 年销售额合计高达 99.78 亿美元。
从抗妊娠反应的"灵丹"到臭名昭著的"致畸剂"，再到重获新生的抗癌"明星"，沙利度胺完成了现代药学史上最富戏剧性的蜕变。尽管其临床应用取得突破，但其致病机理长期成谜。
直至2010年，科学家才揭示其双重作用机制：通过分子胶黏连作用促使特定蛋白质降解，这种独特的泛素-蛋白酶体通路调控机制，不仅解释了历史性的致畸灾难，更意外揭示了沙利度胺作为人类首个靶向蛋白质降解剂的分子本质，为现代分子靶向治疗奠定了基石。
靶向蛋白降解药物作用机制
靶向蛋白降解技术发展至今，已经有 30 多个管线正在肿瘤临床试验中。除肿瘤外，许多靶向蛋白降解药物在治疗神经退行性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病以及病毒细菌感染方面也显示出巨大前景。
因为有望解决小分子药物的痛点，靶向蛋白降解技术继双抗、ADC 之后，成为目前创新药领域学术界、产业界和资本关注的热点。
蛋白降解热门靶点
本文主要聊聊PROTAC四大龙头公司Arvinas、Kymera、Nurix、C4 Therapeutics。
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Arvinas
谈到靶向蛋白降解药物，Arvinas是当之无愧PROTAC技术先驱。
Arvinas成立于2013年，由Craig Crews教授联合创立。Craig Crews是耶鲁大学的化学生物学教授，也是PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）技术的开创者。他首次提出通过双功能小分子诱导致病蛋白降解的概念，奠定了蛋白降解领域的科学基础。公司成立后，Craig Crews担任首席科学顾问，推动PROTAC技术从实验室向临床转化。
2023年11月，Arvinas宣布完成金额达3.5亿美元的私募融资。
Craig Crews个人主页
2025 年 6 月 6 日，Arvinas宣布与其合作伙伴辉瑞一起，为其PROTAC药物Vepdegestrant（ARV-471）向FDA提交NDA，用于治疗既往接受过内分泌疗法的ER阳性/ HER-2阴性、ESR1 突变的晚期或转移性乳腺癌患者。
申请的PROTAC药物，Vepdegestrant在其VERITAC-2三期临床中与23年前获批上市的SERD氟维司群（Fulvestrant）的头对头比较并没有获得众望所归的结果。
在对CDK4/6抑制剂和内分泌疗法耐药的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者中，仅在ESR1突变人群中达到了PFS主要终点，而在ITT人群中，mPFS未能显示出统计学上的显著改善（ER野生型患者未能获益），mOS数据暂未成熟。
通常认为，PROTAC 是“事件驱动”，而不是“占据驱动”，通过直接降解蛋白发挥作用。理论上，PROTAC能解决普通抑制剂耐药的问题，然而，现实临床却不能证明降解剂优于抑制剂。这给PROTAC降解剂的前景蒙上一层阴影，当然，其中也存在肿瘤末线治疗难的客观因素。
此外，ARV-471的临床2期结果也表现平平，远谈不上惊艳，接下来只能期待一线治疗能有有明显优势了。
这一消息的公布也直接导致Arvinas的股价暴跌及裁员，作为合作方的辉瑞，也选择对Vepdegestrant战略收缩，终止一线联合CDK4抑制剂Atirmociclib的关键试验。
目前Arvinas有三款产品在临床上，除此之外，还有多款产品在临床前，如靶向BCL6、AR-V7、HPK1和KRAS G12D/V的PROTACs等。
Arvinas的肿瘤领域在研管线
除了肿瘤领域，Arvinas在神经领域也有所布局，不过管线都在早期阶段，如靶向LRRK2、Alpha Synuclein、mHTT和Tau等。
Arvinas的神经领域在研管线
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Kymera
Kymera作为PROTAC四小龙之一，发展也是相当凌厉。
作为2016年成立、继Arvinas之后第二家上市的PROTAC企业，Kymera分别于2017、2018和2020年完成3000万美元、6500 万美元、1.02亿美元的A、B、C轮融资，并于2020年8月25日以每股20美元在纳斯达克上市，总融资约1.998 亿美元。
KRMERA属于小分子自免领域的佼佼者，近年来，自身免疫性疾病这块蛋糕越来越大，作为PROTAC药物研发的四驾马车之一，差异化适应症的布局让KYMERA独树一帜。
从IRAK4开始，KYMERA就引领了自免赛道的研究热潮，近期KYMERA公开了STAT6 PROTAC药物KT-621的一期临床数据和两篇STAT6专利也是受到业内广泛关注。
在KT-621的公布数据中，获得与Dupilumab相比积极的阳性结果。
KT-621临床数据
虽然同一时间合作方赛诺菲宣布放弃开发一代IRAK4 PROTAC药物KT-474，但同时也决定转而开发二代同靶点的KT-485。
Kymera宣称KT-485的选择性和活性更强，也没有KT-474带有的QTc延长信号。最新管线中靶点包括STAT6、IRF5、IRAK4以及和吉利德合作的CDK2；靶点和适应症大部分属于当下最火热的免疫学范畴。
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Nurix
Nurix由E3泛素连接酶调控和结构领域的国际知名专家团队于2009年创立，拥有独特的DELigase靶向蛋白调节平台。
DELigase 平台可以有利支持他们的药物发现管线，它依赖于两个基本功能—E3 连接酶和DNA 编码小分子文库。
Nurix的DNA编码文库包含超过50亿个分子，每个分子都标有唯一的DNA 条形码，它们识别与结合蛋白质靶标，DNA标签允许使用DNA测序技术识别痕量的分子。
DELigase 平台
2023年，Nurix与Seagen达成战略合作协议，共同开发抗体偶联降解剂（DAC）技术平台，旨在实现强效降解剂的肿瘤精准递送。
DAC技术通过将靶向蛋白降解（TPD）的催化活性与抗体的高特异性识别能力相结合，为肿瘤治疗提供了新的技术路径，主要体现在两个方面：
安全性提升 ：以降解剂替代传统抗体偶联药物（ADC）中的高毒性载荷，有望在保持疗效的同时显著改善安全性。
选择性增强 ：相比传统降解剂，DAC能够通过抗体介导实现对肿瘤细胞的特异性靶向递送，从而提高治疗选择性。
基于这些优势，DAC技术有望成为继传统降解剂和现有ADC之后的新一代治疗选择。
目前，Nurix的核心候选药物NX-2127和NX-5948在血液系统恶性肿瘤治疗中已显示出临床应用前景，而NX-1607则为实体瘤免疫治疗提供了新的研发方向。
尽管该技术仍面临临床验证和技术成熟度等挑战，且需要持续的资金投入支持，但Nurix已通过与辉瑞、吉利德等大型制药企业的战略合作以及持续的融资活动为研发提供保障。未来3-5年的关键临床试验数据将直接决定该技术的市场竞争力和发展前景。
Nurix在研管线
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C4 Therapeutics
C4 Therapeutics成立于2015年，是继Arvinas、Kymera、Nurix之后上市的第四家专注靶向蛋白降解剂（TPD）的生物科技公司。
由Marc Cohen（董事长兼联合创始人）和James Bradner（2016年离职加入诺华）共同创立，专注于靶向蛋白降解技术（TPD），开发针对癌症和神经退行性疾病的创新疗法。James Bradner是PROTAC技术的先驱之一，其研究为蛋白降解领域奠定了基础。
C4 Therapeutics的核心技术为TORPEDO®平台，专注于发现和优化蛋白降解剂，包括两种类型：MonoDAC™（单功能降解剂，通过分子胶机制降解靶蛋白），BiDAC™（双功能降解剂，通过连接E3泛素连接酶和靶蛋白实现降解）。该平台优势在于可靶向传统小分子难以成药的靶点，并通过降解而非抑制克服耐药性。
C4 Therapeutics专有TORPEDO®平台源自丹娜-法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute），由后者独家许可给C4。C4分别于2016年和2020年获得7300万美元A轮融资和1.7亿美元B轮融资，并于2020年10月1日在纳斯达克上市。
C4的靶点选择相比Arvinas、Kymera和Nurix，更为保守一些，包括一代分子胶沙利度胺（Thalomid）的靶点IKZF1/3,，以及EGFR L858R、BRAF V600突变。
作为PROTAC领域的重要参与者，凭借TORPEDO®平台和多样化的管线布局，C4在肿瘤和神经疾病领域占据一席之地。
尽管面临临床数据波动和技术优化挑战，其与默克、罗氏等巨头的战略合作及持续融资为其提供了关键支持。未来，CFT7455和CFT1946的临床进展将决定其在蛋白降解赛道中的竞争力。
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