文章来源公众号：医药魔方pro 作者：医药魔方pro
到几个月大时，出生时患有儿童交替性偏瘫（AHC，一种严重神经系统疾病）的婴儿开始经历可怕的麻痹和癫痫发作，并很快表现出发育迟缓和智力残疾。这种罕见遗传病尚无有效治疗方法。
来源：Cell
7月21日，来自Broad研究所等机构的科学家团队在Cell杂志发表里程碑成果，使用先导编辑（Prime Editing）技术修复了5种不同的AHC致病基因突变。接受体内Prime Editing治疗的小鼠AHC的症状少得多，且不那么严重，存活时间是未接受治疗的小鼠的两倍多。该研究是shou次使用Prime Editing在动物模型中治疗神经系统疾病。基因编辑先驱David Liu教授是论文共同通讯作者。
“这项研究是我们团队最令人兴奋的治疗性基因编辑例子之一。它为有一天修复许多长期被认为无法治愈的神经系统疾病的潜在遗传原因打开了大门。”David Liu教授说道。
来源：Cell
绝大多数AHC病例由ATP1A3的四种突变之一引起，ATP1A3是脑细胞发挥功能所必需的基因，编码一种Na+/K+ ATP酶亚基。
在这项研究中，David Liu教授团队致力于同时开发能够修复5种ATP1A3突变的Prime Editing疗法，包括4种常见突变。
研究人员首先在AHC患者的培养细胞中测试了他们的治疗策略。结果表明，Prime Editing疗法能够正确修复高达90%被处理细胞的AHC突变，且对其他DNA片段的改变很小
Prime Editing疗法在体外和体内有效纠正了Atp1a3 D801N c.2401A（来源：Cell）
接下来，研究小组在两种AHC小鼠模型中测试他们的治疗方法，这两种小鼠模型携带与AHC患者相似的Atp1a3突变。如果不进行治疗，小鼠会出现癫痫发作、运动障碍，并过早死亡。
当科学家们将Prime Editing系统注入动物的大脑时（以AAV载体递送先导编辑器），它们的症状消失了或大大减轻了。接受治疗的小鼠存活时间是未接受治疗的小鼠的两倍多。此外，它们的Atp1a3蛋白在大脑中的功能得到恢复，运动和认知缺陷也得到了改善。
基于AAV9的Prime Editing疗法极大改善了D801N小鼠的生存，并挽救了多种与患者相关的行为表型（来源：Cell）
该团队还测试了传统的基因疗法，将额外的ATP1A3基因健康拷贝递送到细胞中，发现动物的症状并没有改善。这一结果突出了利用基因编辑直接纠正导致功能失调的致病蛋白突变的du特优势。
由于治疗需要在出生后不久直接注射到大脑中，研究小组现在正在探索侵入性较小的递送方法，以及在以后的生活中治疗是否仍然有效。
值得一提的是，科学家们认为，该研究中的方法可以作为治疗其他罕见遗传疾病的模板，尤其是那些影响大脑的疾病。Prime Editing有望成为拯救神经系统疾病的一次性治疗方法。
来源：Nature
Prime Editing技术由David Liu教授团队于2019年开发，作为下一代基因编辑技术，其作用机制类似于一种DNA文字处理器，具有在基因组中精确位置搜索和替换基因序列的能力，而不会导致DNA双链断裂。
