文章来源公众号：药事纵横
三抗的风最近吹得有些猛。
7月10号，艾伯维（AbbVie）与IGI Therapeutics SA共同宣布，双方就CD3/CD38/BCMA TCE新药ISB 2001达成独家许可协议。根据协议条款，艾伯维将获得在北美、欧洲、日本和大中华区开发、制造和商业化ISB 2001的独家权利。在获得监管部门批准后，IGI将有资格获得7亿美元的预付款，并有望获得高达12.25亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，以及分层的两位数净销售额特许权使用费。
高达7亿美金的首付款，表明艾伯维对于ISB2001未来前景的强烈看好。无独有偶，年初，艾伯维以10亿美金的价格将另一款三抗——来自先声药业的SIM0500（CD3/BCMA/GPRC5D）收入囊中。此外，葛兰素史克、默沙东、吉利德等MNC近年来亦在三抗领域频频出手，充分反映了巨头对三抗药物的兴致。
如果说双抗接棒PD-1，有望成为免疫治疗的基石药物，未来，三抗药物能否继双抗药物，再次划破浩瀚苍穹，且拭目以待。
（一）三抗药物
三特异性抗体是在双特异性抗体的基础上进一步发展而来，与双抗相比，三抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而有望产生特异性更强、更准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性的临床疗效。具体而言，三抗主要存在三大优势，包括：
（1）三个结合位点可以结合肿瘤细胞或免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力。如先声药业的CD3/BCMA/GPRC5D，抗CD3臂募集T细胞，另外两个臂分别链接肿瘤细胞的BCMA和GPRC5D。
（2）可以同时阻断三种不同的信号通路，从而增强细胞杀伤毒性；
（3）与三种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在增加结合特异性，降低脱靶等引起的副作用。
图：先声再明的技术平台
数据来源：先声药业宣传资料
（二） 海外MNC三抗药物布局
随着双抗市场的火热，MNC对于三抗产品的布局正在提速，艾伯维、默沙东、吉利德等MNC近年来相继在三抗市场扫货。
表：MNC三抗药物布局
数据来源：公开资料整理
默沙东近年来多次出手三抗药物，涉及的领域包括眼科及小细胞肺癌等。
2024年5月，默沙东将以13亿美元的前期付款和高达17亿美元的未来里程碑付款收购EyeBio公司，收购潜在总价值30亿美元。 EyeBio的先导候选药物Restoret (EYE103)是一种在研的、潜在的“first-in-class”的四价、三特异性Wnt抗体，旨在解决视网膜疾病患者未满足的医疗需求。Restoret通过玻璃体内注射给药，旨在通过激动Wnt途径消除视网膜血管疾病中的渗漏，恢复和维持血-视网膜屏障（BRB）。
2024年2月，EyeBio披露了Restoret的首次人体 1b/2a期AMARONE试验的第12周数据。数据显示，DME患者接受Restoret单药治疗，经光学相干断层扫描 (OCT) 测量，最佳矫正视力平均改善+11.2 个字母，视网膜厚度平均减少-143微米；新生血管性年龄相关性黄斑变性 (NVAMD)患者 (n=5) 接受Restoret 与阿柏西普联合治疗，也观察到了类似的结果；每月多次服用 Restoret（无论是单药治疗还是与阿柏西普联合治疗）的耐受性良好。
图：Restoret结构
数据来源：EyeBio官网
2024年1月，默沙东以约6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics，后者的核心管线HPN328（MK-6070）为一款DLL3/CD3/Albumin三特异性抗体。7个月后，第一三共（Daiichi Sankyo）和默沙东宣布将共同开发及商业化MK-6070，默沙东仅保留了日本权益。第一三共这步棋意图明显，进一步探索MK-6070与DS-7300a（B7H3 ADC）在小细胞肺癌的协同作用。
MK-6070用优异的数据证明了其临床价值。在2024WCLC上，49 名先前接受过2线治疗的SCLC患者接受≥1.215 mg（MK-6070的最低有效剂量）治疗，有脑转移的患者 ORR 为 37%，EC-ORR 为 52%，DCR 为 78%，均高于无脑转移患者（ORR 、EC-ORR均为 19% ， DCR 为 48%）。在 28 名（32%）有脑转移的患者中，有 9 名发生了 CNS 进展事件，而无脑转移患者未出现此类事件。整体来看，MK-6070 对 SCLC 患者（包括有脑转移的患者）显示出良好的疗效。
图：DLL3在小细胞肺癌表面呈现高表达
数据来源：HARPOON Therapeutics
（2）除了默沙东、艾伯维外，吉利德于2024年携手Merus，共同开发靶向新型双重肿瘤相关抗原（TAA）的三特异性抗体。Merus作为中国企业的老朋友，先后与先声药业和贝达医药等均展开项目合作。
根据协议条款，Merus将领导两个项目的早期研究活动，并可选择开展第三个项目。在选定的研究活动完成后，吉利德将有权获得合作开发项目的许可权。如果吉利德行使其选择权，将负责项目的额外研究、开发和商业化活动。
Merus则有权获得5600万美元预付款和吉利德2500万美元股权投资。在所有潜在项目中，Merus还有资格获得高达15亿美元付款，包括额外近期和期权付款、潜在开发和商业化里程碑付款，以及销售版税。对于第三个潜在项目，Merus可能会选择与吉利德50/50分成，以代替未来的里程碑和版税支付。
图：Merus产品管线
数据来源：Merus官网
（三） 中国企业三抗布局
中国创新药企业作为研发的弄潮儿，在三抗领域的布局十分广泛，涉及肿瘤、自免等多个适应症，先声药业、维立志博、恩沐生物等企业是这一领域的佼佼者，相关三抗产品已成功出海。
表：成功出海的国产三抗药物
数据来源：公开资料整理
（1）先声药业的SIM0500是一种靶向GPRC5D/BCMA/CD3的人源化三特异性抗体。2025年1月，先声药业与艾伯维（AbbVie）宣布就SIM0500达成许可选择协议，根据该协议条款，先声再明将从艾伯维收取首付款，以及最高10.55亿美金的选择性权益付款和里程碑付款。
BCMA和GPRC5D在多发性骨髓瘤的效果不言而喻，强生在今年ASCO上披露了旗下三款JNJ-5322（GPRC5D/BCMA/CD3）的Ⅰ期临床研究，126例既往接受过4线治疗的患者的ORR为73%，VGPR=66%，其中36例RP2D剂量组（n=36）的ORR为86%，VGPR=75%，。在未接受过抗BCMA/GPRC5D治疗的27名患者中，RP2D剂量组的ORR达100%， VGPR=89%。JNJ-5322的疗效数据十分优异，但鉴于5例患者出现剂量限制性毒性，4例患者因AE死亡，依然留给SIM0500弯道超车的机会。
（2）维立志博的LBL-051 是一款CD19xBCMAxCD3三特异性T细胞衔接器抗体。2024年11月，维立志博与风险投资公司Aditum Bio就LBL-051成立新药研发公司 Oblenio Bio并达成了独家选择权及许可协议。
维立志博将授予 Oblenio 在全球范围内开发、生产和商业化 LBL - 051 的独家选择权和许可，并有权获得3500万美元的首付款和近期付款，在达成开发、监管注册、销售里程碑事件后，维立志博还将有权获得最高达 5.79 亿美元的总交易额款项，以及未来产品的销售分成。
（四） 潜在授权的国产三抗药物
目前，国产三抗药物的出海主要集中于自身免疫病领域，相较自免市场，肿瘤市场对于MNC则更具吸引力。PD-1/VEGF的靶点组合已在临床上得到验证，且拥有超越PD-1的潜力，针对PD-1/VEGF靶点组合延申出来的三抗靶点，有望成为引爆市场的下一个风口。基石药业、信达生物、上海谊众、嘉和生物等企业在这一领域布局。
表：未来有较高出海前景的国产三抗药物
数据来源：公开资料整理
(1)CS2009是基石药业旗下一款PD-1/VEGF/CTLA-4三特异性抗体，目前处于临床Ⅰ期。近年来，PD-1/VEGF双抗持续授权出海，从康方生物的AK112至三生药业的SSGJ-707，前者总交易金额高达50亿美金，后者更是超过60亿美金。究其原因，在于PD-1/VEGF双抗剑指PD-1，有望成为替代PD-1的免疫基石药物。
基于此，基石药业的CS2009应运而生，通过在PD-1/VEGF的骨架上增加一条CTLA-4臂，有望带来mPFS及mOS的提升，产生更好的生存获益。7月，基石药业公告称，CS2009第四剂量水平（20毫克/千克，每三周给药一次）经安全性监测委员会（SMC）评估未发生剂量限制性毒性（DLT）。优异的疗效叠加良好的安全性，有望诞生一款大药。
图：CS2009在临床前展现出优异的抗肿瘤活性
数据来源：基石药业宣传资料
（2）IBI3003是信达生物旗下一款GPRC5D/BCMA/CD3三抗，由公司自有的Sanbody®技术平台构建，目前处于临床Ⅰ/Ⅱ期。
同靶点的药物包括强生的JNJ-5322以及先声药业的SIM0500，后者成功以超10亿美金授权艾伯维。鉴于BCMA及GPRC5D在治疗多发性骨髓瘤上已被验证，叠加信达生物卓越的技术平台，IBI3003成药性高，信达生物更是将IBI3003标签为““全球潜在最强三抗”，期待IBI3003未来的市场表现。
图：IBI3003结构
数据来源：信达生物宣传资料
（五） 小结
三抗的风，起了。
从艾伯维、默沙东、吉利德近年的布局来看，三抗药物有望成为继双抗药物下一个技术高地，三抗灵活的靶向策略和多样的作用机制，有望解决目前临床尚未解决的肿瘤和自免适应症难题。近年来，多款国产三抗成功授权，涉及先声药业、维立志博、恩沐生物等企业。放眼未来，基石药业、信达生物、上海谊众等企业的三抗产品有望授权出海，期待优异的临床数据。
