本文来源于微信公众：TSS转化医学谱 作者：TSS转化医学谱
目前， 虽然尚未有基于 PROTAC 的疗法上市，但超过 ５0 种 PROTAC 候选药物正在临床试验中评估。这些在研疗法靶向多种蛋白质，包括雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、Bruton酪氨酸激酶(BTK)和白细胞介素-1 受体相关激酶 4(IRAK4)。其潜在应用涵盖多种疾病，例如血液系统恶性肿瘤、实体瘤和自身免疫性疾病。
表 1. PROTAC 在疾病临床试验中的应用
3 款代表性III 期临床的 PROTACs
三种 PROTAC 已进入 3 期临床试验： Arvinas/Pfizer 的 ARV-471（ER）、百时美施贵宝的 BMS-986365（AR）和百济神州的 BGB-16673（BTK）。
Vepdegestrant (ARV-471) 是全球首个进入 III 期临床试验的口服 PROTAC 分子。Vepdegestrant 被开发为一种潜在的首创口服 PROTAC 降解剂，旨在利用人体天然的蛋白质处理系统，特异性降解雌激素受体 (ER)。2024 年 2 月，美国 FDA授予 Vepdegestrant 快速通道资格，用于单药治疗 ER+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌成人患者，且该患者此前已接受过内分泌治疗。
2025 年 3 月，Arvinas 和辉瑞最近分享了 III 期 VERITAC-2 临床试验 (NCT05654623) 的结果，该试验比较了Vepdegestrant单药治疗与氟维司群在 ER 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌成人患者中的疗效，这些患者在接受 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗后病情出现进展。
该试验在携带 ESR1 突变的患者中达到了其主要终点，与氟维司群相比，其无进展生存期 (PFS) 显著改善，且具有临床意义。该组结果超过了 0.60 的目标风险比。然而，该试验在总体意向治疗 (ITT) 人群中未达到统计学意义。
在分析时，总生存期 (OS) 数据尚不成熟，记录的事件数不足所需事件数的 25%。将继续追踪 OS，将其作为关键的次要终点。
鉴于 VERITAC-2 III 期临床试验结果好坏参半，Arvinas 在其第一季度业绩中更新了vepdegestrant 项目。作为战略转变的一部分，Arvinas 和辉瑞已决定取消两项计划中的 III 期临床试验——一项是评估Vepdegestrant与辉瑞在研 CDK4 抑制剂阿替莫西利 (atirmociclib) 作为一线治疗的疗效，另一项是探索Vepdegestrant与 CDK4/6 抑制剂作为二线治疗的疗效。
尽管存在这些变化，合作伙伴仍在推进计划，在今年下半年提交 vepdegestrant 作为二线单一疗法的审批。
Arvinas 天塌了，首款 PROTAC (ARV-471) 三期临床不及预期，股价腰斩
2，BMS-986365（CC-94676）
近日，美国临床试验注册平台 ClinicalTrials.gov 宣布，百时美施贵宝（BMS）旗下子公司 Celgene 正式启动其在研药物 BMS-986365（又名 CC-94676）的 III 期临床试验。这标志着全球第二个进入 III 期临床试验的 PROTAC 药物，也是首个进入该阶段的靶向 AR 的 PROTAC 药物。
BMS-986365 是一种强效的配体导向降解剂 (LDD，ligand-directed degrader)，可促进 CRL4-CRBN E3 泛素连接酶依赖的雄激素受体 (AR) 泛素化和降解。它能有效诱导细胞质和细胞核中野生型和突变型 AR 的快速深度降解。与 AR 拮抗剂恩杂鲁胺相比，BMS-986365 在抑制 AR 驱动的基因转录方面的效力高出约 100 倍，在抑制各种前列腺癌细胞系中的 AR 依赖性增殖方面的效力高出 10 至 120 倍。
2024 年 1 月，BMS 在 ASCO 泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU 2024）上公布了 BMS-986365 用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的 I 期临床数据。结果显示，在每日两次 400-900 mg 剂量下，达到 PSA 水平下降≥30%（PSA30，PSA 是测量血液中前列腺特异性抗原（PSA）的含量）的患者比例呈剂量依赖性增加。在全剂量组中，34%（23/68）的患者达到 PSA30。在接受每日两次 900 mg剂量的患者中，55%（11/20）的患者达到 PSA30，35%（7/20）的患者达到 PSA50，10%（2/20）的患者达到 PSA90。此外，该组中 45%（9/20）的患者在 6 个月时未出现疾病进展。
2025 年 1 月，BMS 发布了同一项研究的更新分析。在 60 例接受 400-900 mg 每日两次治疗的患者中，32%（19/60）达到 PSA50，其中包括 10 例来自 900 mg组的患者。总体中位放射学无进展生存期（rPFS）为 6.3 个月，900 mg组为 8.3 个月。值得注意的是，初治患者的中位 rPFS 比既往接受过治疗的患者更长（16.5 个月 vs 5.5 个月）。
图 1. 接受每日两次剂量治疗的患者的 rPFS。
3，BGB-16673（百济神州）
2025 年 4 月，ClinicalTrials.gov 网站列出了百济神州开发的靶向 BTK 的 PROTAC BGB-16673 的首个 III 期临床试验的启动。这标志着首个进入 III 期的 BTK PROTAC，也是全球第三个进入该阶段的 PROTAC 分子。
这项正在进行的随机、开放标签 III 期临床试验（n=250）旨在评估 BGB-16673 对比研究者选择的疗法（Idelalisib联合利妥昔单抗、Bendamustine 联合利妥昔单抗或venetoclax联合利妥昔单抗再治疗）在既往接受过 BTK 和 BCL-2 抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中的疗效和安全性。主要终点是评估的 36 个月无进展生存期 (PFS)。
在 2024 年美国血液学与血液学学会（ASH）年会上，百济神州分享了 CaDAnCe-101 治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）的 I 期研究数据。在 49 例接受治疗的患者中，总体缓解率（ORR）达到 78%（38/49），其中 200 毫克剂量组的 ORR 达到 94%。
BGB-16673 在其他血液系统恶性肿瘤治疗中也显示出良好的前景。在 I 期试验中：
- •华氏巨球蛋白血症：21名患者ORR 为90%;
- • 滤泡性淋巴瘤：8 名患者ORR为 50%;
- • 边缘区淋巴瘤：8名患者ORR为 67%;
这些结果突显了 BGB-16673 是一种潜在的FIC BTK 降解剂，对 B 细胞恶性肿瘤具有广泛的活性。
PROTAC 的概念提出至今已有 20 多年。作为一种新兴的药物研发技术，PROTAC 因其能够靶向此前“不可成药”的蛋白质并克服耐药性的潜力，受到了学术界和制药行业的广泛关注。然而，尽管 PROTAC 药物前景光明，其开发也面临着巨大的挑战。许多 PROTAC 分子分子量较大，难以结晶、溶解性差、渗透性差。此外，一些候选药物的口服生物利用度仍然较低，这给临床转化和商业成功带来了进一步的障碍。
