本文来源于微信公众：药讯空间 作者：八角茴香
在芝加哥举行的 AACR（美国癌症研究协会）2025 年年会上，揭示了 12 种创新肿瘤药物，涵盖小分子和大分子。与往年一样，这些会议让与会者抢先了解了进入临床或正在进行的新型癌症治疗方法的结构和初步数据。 新披露的疗法包括： 1. AMG 410 – 安进 AMG 410 是一种非共价、双 GDP（OFF） 和 GTP（ON） 结合的 KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒）抑制剂，旨在克服目前批准的 G12C 靶向治疗的局限性。该分子与 KRAS G12C 抑制剂结合相同的变构口袋，但在 KRAS G12D、G12V、G12C、G13D 和其他突变体中具有很高的效力。AMG 410 对 KRAS 的选择性优于 HRAS 和 NRAS，避免了对非 KRAS 转化细胞的细胞毒性，并在 KRAS 突变的结直肠、胰腺和肺部模型中显示临床前肿瘤消退。计划进行首次人体临床试验。 2. GDC-2992 – 基因泰克 GDC-2992 （RO7656594）是一种异双功能降解剂，靶向 AR（雄激素受体）进行大脑介导的泛素化和降解。它对野生型和突变型 AR 形式均有效，包括对标准抗雄激素耐药的 AR 形式。GDC-2992 还充当竞争性拮抗剂，即使在降解被阻断时也能保持活性。在体内，它降低 PSA （前列腺特异性抗原） 并抑制前列腺癌模型中的肿瘤生长。该化合物目前处于 Ph 期。NCT05800665）. 3. ABBV-969 – 艾伯维 ABBV-969是一种针对转移性去势抵抗性前列腺癌中的 PSMA（前列腺特异性膜抗原）和 STEAP1（前列腺 1 的六种跨膜上皮抗原）的双靶向 ADC（抗体-药物偶联物）。ABBV-969 使用 DVD-Ig（双可变域免疫球蛋白）格式，可提供与其他 AbbVie ADC 中使用的拓扑异构酶-1 有效载荷相同的有效载荷。它在表达任一抗原的细胞中表现出细胞毒性，在患者来源的异种移植物中表现出很强的活性，并且在非人灵长类动物中具有可耐受的安全性。（NCT06318273） 4. ABP-102/CT-P72 – Abpro / CELLTRION ABP-102 / CT-P72为一种HER2 （人表皮生长因子受体2，也称为受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2）x CD3 （分化簇3）双特异性T细胞接合器，以四价IgG1-[L] -scFv格式构建。该分子专为 HER2 过表达细胞中的选择性细胞毒性而设计，通过低亲和力 HER2 臂避免在 HER2 低组织中的活性。在异种移植模型中，ABP-102/CT-P72 的性能优于 runimotamab 生物仿制药，并在食蟹猴中表现出良好的安全性。它由 Abpro 和 CELLTRION 共同开发。 5. BMS-986449 – 百时美施贵宝 BMS-986449是一种 CELMoD（cereblon E3 连接酶调节药物）分子胶降解剂，可选择性靶向 Tregs（调节性 T 细胞）中的转录因子 Helios （IKZF2） 和 Eos （IKZF4）。该分子将 Treg 重编程为效应表型，从而增强抗肿瘤免疫力。在体内，BMS-986449 在同基因肿瘤模型中显示出疗效，并在食蟹猴中维持 >80% 的 Helios 降解。分子已进入 Ph。I/II 临床试验 （NCT05888831）。 6. RMC-5127 – Revolution Medicines RMC-5127是一种对处于活性（GTP 结合）状态的 KRAS G12V 选择性的非共价三复合物抑制剂。RMC-5127 与 KRAS G12V 和亲环蛋白 A 形成三元复合物，阻断下游信号传导。它具有口服生物可利用性、脑渗透性，并在皮下和颅内 KRAS G12V 模型中显示肿瘤消退。 7. FXX489 – 诺华 / PeptiDream FXX489是一种靶向癌症相关成纤维细胞上的 FAP（成纤维细胞活化蛋白）的放射性配体治疗配体。FXX489 显示出皮摩尔亲和力、跨物种活性和优于早期 FAP 配体的肿瘤保留。该分子现在处于 Ph 状态。I PDAC（胰腺导管腺癌）、NSCLC（非小细胞肺癌）、乳腺癌和结直肠癌的临床试验 （NCT06562192）。 8. RO7567132 – 罗氏 RO7567132是一种双特异性抗体，可参与 FAP 并激活肿瘤微环境中的 LTBR（淋巴毒素 β 受体），以诱导 HEV（高内皮小静脉）形成和三级淋巴结构。该分子在临床前模型中促进免疫浸润和与 atezolizumab 的协同作用。RO7567132正在 Ph.I 临床试验 （NCT06537310）。 9. BAY 3547926 – 拜耳 BAY 3547926是一种针对肝细胞癌中过表达的 GPC3（glypican-3）的放射性核素 TAT（靶向 α 疗法）。锕 225 放射性偶联物显示出有效的 GPC3 依赖性肿瘤消退，并得到锆 89 替代物成像的支持。该疗法正在 BANTAM-01 临床试验 （NCT06764316） 中进行评估。 10. GSK4418959 （IDE275） – 葛兰素史克 / IDEAYA GSK4418959 （IDE275）是一种变构的、可逆的 WRN （Werner 综合征） 解旋酶抑制剂，用于 MSI-H （微卫星不稳定性-高） 癌症。GSK4418959 在 MSI-H 模型中选择性诱导 DNA 损伤，并证明肿瘤消退，包括在对其他 WRN 抑制剂耐药的模型中。GSK4418959正在接受 Ph.I 临床试验 （NCT06710847）。 11. AZD0022 – 阿斯利康 AZD0022是一种 KRAS G12D 选择性、口服生物可利用的抑制剂，对 GDP 和 GTP 结合形式均具有活性。AZD0022 在 CRC（结直肠癌）、PDAC 和 NSCLC 异种移植物中显示出广泛的活性，并与西妥昔单抗联合使用可增强疗效。它目前正在进行首次人体临床试验 （NCT06599502）。 12. M0324 – 默克 KGaA / EMD 雪兰诺 M0324是一种条件性 CD40 激动剂，仅在表达 MUC-1 （mucin-1） 的肿瘤细胞存在下激活树突状细胞。这种作用方式通过避免全身激活来提高治疗指数。在体内，M0324 在 MUC-1+ 模型中根除肿瘤，在安全性和有效性上优于传统的 CD40 激动剂。
