来源：芒果师兄
肿瘤起始细胞（Tumor-initiating cells，TICs），也称为癌症干细胞 （CSC），是一小部分具有长期肿瘤形成能力的肿瘤细胞，在癌症的发展和治疗抵抗中起着关键作用。然而，由于缺乏对 TICs 漏洞的识别，针对 TICs 的有效疗法开发进展缓慢。就像正常干细胞受特定微环境（干细胞龛）的外部信号调控一样，TICs 的干细胞样状态及其后代的恶性表型也受 TIC 相关肿瘤微环境（TIC 龛）的各种因素控制。因此，理解 TICs 与 TIC 龛之间相互作用的机制，可能加速持久性癌症治疗药物的开发。
2020年，由来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究团队在Science发表了题为Tumor-initiating cells establish an IL-33-TGF-β niche signaling loop to promote cancer progression的论著，揭示了 TICs 与 FcεRIα+ 巨噬细胞之间 IL-33-TGF-β 龛信号环路的细胞和分子基础，这一环路在鳞状细胞癌（SCC）的恶性进展和药物抗性中起着关键作用。这一发现为破坏 TICs 以提高癌症治疗效果提供了潜在的新靶点。
研究者使用小鼠SCC模型，之前的研究表明，转化生长因子 β（TGF-β）诱导产生具有药物抗性的 TICs，这些 TICs 产生侵袭性、分化差的后代。研究者观察到这些对 TGF-β 反应的肿瘤细胞与相邻基质中局部 TGF-β 表达在空间上相关。因此，研究团队假设 TICs 可能向相邻基质发送特定的信号分子，以诱导支持 TIC 的龛。
主要研究结果：
一. IL-33 的发现：研究人员发现，在 TGF-β 反应的 TICs 中，白细胞介素 -33（IL-33）是上调最显著的细胞因子。正常情况下，IL-33 存储在细胞核中，但在 TGF-β 反应的 TICs 中，IL-33 被释放到细胞外空间，这与 Nrf2 介导的抗氧化反应有关，是 TGF-β 反应 TICs 的标志。
Fig1. 在TGF-β应答肿瘤细胞中发现IL-33表达上调
Fig2. NRF2介导的抗氧化反应引起IL-33的细胞外释放
二. IL-33 与肿瘤进展的关系：TICs 释放的 IL-33 对 SCC 的侵袭性进展和药物抗性至关重要。机制上，IL-33 诱导在 TICs 附近（50 微米半径内）积累表达 IL-33 受体 ST2 和高亲和力 IgE 受体（FcεRIα）的肿瘤相关巨噬细胞亚群。这些之前未被充分认识的 FcεRIα+ 巨噬细胞是从骨髓源性细胞分化而来，并通过 IL-33-ST2-NF-κB 通路创造富含 TGF-β 的龛微环境，诱导对 TICs 的旁分泌 TGF-β 信号，并进一步上调 IL-33 表达。阻断该通路或耗尽 FcεRIα+ 巨噬细胞可减少对 TGF-β 反应的 TICs 数量、侵袭性肿瘤进展速率和化疗抗性。
Fig3. 肿瘤细胞分泌的IL-33促进TGF-β旁分泌信号传导，细胞侵袭性和耐药性
Fig6. TICs通过分泌的IL-33积累FcεRIα+巨噬细胞以创建富含TGF-β的肿瘤微环境
研究意义：这项研究为理解 TICs 与肿瘤微环境之间的相互作用提供了新的视角。通过揭示 IL-33-TGF-β 龛信号环路，为开发新的癌症治疗策略提供了理论基础。未来的研究可以进一步探索这一信号环路在其他类型癌症中的作用，以及寻找能够特异性靶向这一环路的药物，从而为癌症治疗带来新的希望。
小思考：在临床实践中，许多癌症患者在接受治疗后会出现复发和转移，这与 TICs 的存在密切相关。本文的研究结果提示我们，针对 TICs 与其微环境之间的信号通路进行干预，可能成为一种有效的治疗策略。例如，通过阻断 IL-33 或 TGF-β 信号，或者耗尽 FcεRIα+ 巨噬细胞，或许能够削弱 TICs 的侵袭性和药物抗性，从而提高癌症治疗的成功率。此外，这项研究还强调了肿瘤微环境在癌症发展中的重要性。肿瘤微环境中的免疫细胞，如巨噬细胞，通常被认为是促进肿瘤进展的因素。然而，本文发现特定亚群的巨噬细胞（FcεRIα+ 巨噬细胞）在 TICs 的维持和癌症进展中发挥着关键作用。这提示我们在未来的癌症治疗中，可能需要更加精准地靶向特定的免疫细胞亚群，而不是笼统地调节整个免疫系统。总之，关于TICs可以深挖的点还有很多！推荐大家看看这篇经典文献的原文，行文逻辑性很强，而且每张免疫荧光的图片都精美绝伦，值得学习！
