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去年，笔者报道过HER2 ADC药物T-DXd，在HER2突变非小细胞肺癌中的疗效，突破常理地优于HER2过表达，HER2突变后提升的内吞作用被认为是主要原因（内吞仍是关键：T-DXd在HER2突变非小细胞肺癌中的疗效优于HER2过表达）。
2025 AACR刚刚公布的摘要显示，来自日本九州大学的研究团队，研究了为什么HER2突变后会提升HER2 ADC的内吞作用，将为ADC药物的开发带来了新的启示。
研究背景：人表皮生长因子 2 （HER2） 基因突变导致蛋白质的组成型磷酸化，是癌症的驱动改变。HER2 突变在非小细胞肺癌 （NSCLC） 中的发生率为 1%-4%，其中外显子 20 插入突变（如 A775_G776insYVMA 和 G776delinsVC）是后一种突变中最常见的突变。尽管 HER2 靶向 ADC 对 HER2 突变阳性 NSCLC 显示出显著疗效，但这种疗效背后的详细分子机制尚不清楚。
研究方法： 分别使用活细胞成像和原位邻近连接测定，在表达野生型 （WT） 或突变形式的蛋白质的细胞中检查 HER2 的细胞内运输和二聚化模式。通过液相色谱和串联质谱法鉴定优先与突变 HER2 结合的蛋白质，以阐明 HER2 突变细胞中 HER2 运输的途径。
研究结果： 与表达 HER2 （WT） 的 NSCLC 细胞相比，表达 HER2 突变形式的 NSCLC 细胞的 HER2 内化增强。HER2 （WT） 的同型二聚体主要位于细胞表面，而突变型 HER2 的同型二聚体主要存在于细胞质中。尽管 EGFR 或 HER3 的 siRNA 干扰有效抑制了稳定表达 WT 形式的 HER2 细胞中的 HER2 内化，但这种内化在表达 HER2 突变形式的细胞系中不受影响。
突变型 HER2 的增强内化是由网格蛋白依赖性内吞作用介导的，这反映在泛素连接酶 c-Cbl 与突变型 HER2 的结合增加及其随之而来的泛素化上。Zongertinib 是一种 HER2 特异性酪氨酸激酶抑制剂，可减弱 HER2 突变细胞中的 HER2 磷酸化、c-Cbl 与 HER2 的结合以及 HER2 的内化。
研究结论：HER2 磷酸化的上调促进了网格蛋白依赖性内吞作用介导的 HER2 突变形式的内化，这可能有助于 HER2 靶向 ADC 在 HER2 突变阳性的 NSCLC 中的疗效。
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