作者：孙东 李玲，来源：细胞世界
诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells，iPSC）又被称为“万用细胞”，能将体细胞重新编程，使之回归到一种类似胚胎干细胞的状态，从而分化成人体内任何一种细胞。这样一位“魔法师”，究竟能创造什么样的生命奇迹？
01 iPSC横空出世
在iPSC被创造之前，胚胎干细胞被作为再生医疗的细胞来源备受瞩目，广泛应用于诱导分化及细胞治疗研究。但是由于人类胚胎干细胞来源于囊胚的内细胞团，制备过程中需要牺牲人类胚胎，故人类胚胎干细胞研究具有巨大的伦理问题。许多宗教团体认为来自植入前胚胎的细胞不能以任何目的为由使用，甚至在一些欧洲国家，人胚胎干细胞的获得和培养也是被法律禁止的，这极大限制了其在再生医学领域的应用。
2006年，日本科学家山中伸弥采用外源基因过表达的方法，将 Oct4、 Sox2、 Klf4 及 c-Myc转录因子导入到小鼠成纤维细胞后，将其转变成了与胚胎干细胞相似的细胞，并将其命名为诱导多能干细胞（iPSC）。iPSC具备自我更新、分化为其它组织细胞以及形成小鼠嵌合囊胚的能力，开启了多能干细胞新纪元。
2007年，人类 iPSC建立，这意味着科学家可以通过将人的体细胞重编程为iPSC，再诱导分化成所需的任何细胞。对于人类个体而言，既规避了免疫排斥的风险，又避免了伦理问题，使得干细胞与再生医学、 疾病模型建立以及药物研发等进入发展的快车道，细胞治疗成为了一种可预见的未来。山中伸弥教授也凭此获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。
山中伸弥获得2012年诺贝尔生理学或医学奖（图片来自网络）
02 中国科学家的创新之作
山中伸弥通过过表达转录因子获得多潜能干细胞的方法虽然避免了伦理问题，但其诱导过程中应用的病毒载体容易将外源基因随机整合到基因组上，存在潜在的安全性问题。2013年，中国科学家邓宏魁课题组利用化学小分子组合代替传统的转录因子建立了小鼠iPSC，并将其命名为化学诱导多能干细胞（Chemically Induced Pluripotent Stem Cells，CiPSC），开创了一种非病毒转染诱导产生多能干细胞的新方法。小分子化合物诱导与传统方式相比有突出的优势，如使用的小分子具有细胞渗透性，成本更低、更经济，容易合成、保存及标准化等特点，更为重要的是可以通过改变小分子化合物的组合及浓度来调节其作用效果，更精确地进行时空调控。经过几代人近十年的努力，2022年，邓宏魁课题组采用化学小分子分阶段诱导方法建立了人化学诱导多潜能干细胞（hCiPSC），建立一项制备人诱导多能干细胞更简单、更高效、更经济、更安全的成熟技术，开启了诱导多能干细胞技术3.0时代。
这项创新性、突破性技术在干细胞科技领域具有里程碑意义，获得了国内外同行的高度评价。2018年5月2日，中共中央总书记、国家主席、中央军委主席习近平来到北京大学进行考察，习近平总书记认真听取了关于新一代干细胞技术的介绍、研究课题的整个原理，并在显微镜下仔细察看了新一代CiPSC细胞。
2024年6月24日，习近平总书记在全国科技大会、国家科学技术奖励大会、两院院士大会上的讲话中提到，化学小分子诱导人体细胞实现重编程是基础前沿研究的新突破。
习近平总书记听取关于新一代干细胞技术的介绍
2024年8月，邓宏魁教授因开创了利用化学方法将体细胞重编程为多能干细胞、改变细胞命运和状态方面的杰出工作，荣获2024未来科学大奖-生命科学奖。
03 PSC临床应用带来的曙光
iPSC在干细胞生物学、疾病模型、药物开发及再生医学等领域有重要的应用价值，其主要应用包括：1）研究胚胎发育过程；2）建立疾病模型；3）药物开发及毒性测试；4）再生医学领域，细胞治疗。特别是在再生医学和细胞治疗方面，科学家做出了诸多探索：
iPSC衍生细胞治疗视力减弱
日本在视网膜视细胞再生医疗领域全球遥遥领先。2014年9月，全球首例iPSC细胞转化的视网膜细胞移植手术成功完成；2020年10月，神户眼科中心医院开展了世界首个临床研究——异体（同源）iPSC衍生视网膜片移植治疗视网膜色素变性；2024年11月，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》刊登了日本大阪大学的最新研究成果，本临床研究开创性地在全球范围内首次应用了由人iPSC衍生的角膜上皮细胞，针对角膜缘干细胞缺乏症导致的视力障碍患者进行了角膜修复。研究结果显示，这一创新的再生医疗方法不仅安全可靠，而且有效提升了患者的视力状况，使4名盲人复明。
iPSC衍生细胞治疗心血管疾病
2017年，依托京都大学iPSC研究所成功构建的iPSC大规模生产血小板的技术体系，大冢制药等16家日本顶尖医药企业合作，共同实现了单次临床输血所需至少1000亿个血小板的批量生产，充分满足了实际应用中的巨大需求。
2022年，北京呈诺医学利用iPSC的无限复制和分化能力，批量诱导分化得到内皮祖细胞（EPC），自主研发了iPSC来源的内皮祖细胞注射液产品（ALF201），获得了CDE的临床试验默认许可（受理号CXSL2200090）。这些EPC可以修复受损的血管内皮，促进血管生成。2024年4月15日，北京呈诺医学利用该产品成功地完成了对Ⅰ期临床最后一例急性缺血性脑卒中（AIS）患者的给药，这位患者已经通过了初步的安全性评估，并顺利出院。
承诺医学iPSC产品技术路线（图片来自网络）
2024年8月，日本Heartseed公司宣布：公司成功应用iPSC培育的心肌细胞治疗了五名严重心力衰竭的患者。每位患者体内被移植了大约5000万个心肌细胞。
iPSC衍生细胞用于治疗神经退行性疾病
利用iPSC衍生高度成熟的神经元，不但可以作为药物筛选平台“替身试药”，帮助科学家更好地理解神经退行性疾病的进程，还可以直接替代修复患者损失的神经元，用于治疗脊髓损伤、帕金森、阿尔兹海默症、肌萎缩侧索硬化症（ALS，“渐冻症”）等神经退行性疾病。
2019年，日本庆应大学开展了利用iPSC诱导的神经干细胞治疗脊髓损伤的临床研究，已进行了4名严重脊髓损伤患者的细胞移植。研究结果虽未公布，但在初步的观察中，未发现严重的排斥反应或其他不良事件。
2022年，美国Aspen Neuroscience公司开发了自体iPSC衍生的神经元替代疗法，特别是针对帕金森病（PD）的治疗。PD的发生与多巴胺前体细胞损失相关，因此，其核心产品ANPD001是一种自体神经元替换疗法，旨在替代损伤的多巴胺神经元。目前该产品已获得美国FDA批准，即将启动多中心1/2a期临床试验。
Aspen Neuroscience公司ANPD001产品技术路线（来自Aspen）
中国士泽生物医药（苏州）有限公司自主研发了临床级iPSC衍生亚型神经前体细胞新药，该全球创新性产品已于2023年获得美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗渐冻症。目前，该公司联合上海市东方医院刘中民团队等顺利完成“临床级iPSC衍生亚型神经前体细胞治疗渐冻”的全球首例患者入组。
士泽生物临床级iPSC衍生亚型神经前体细胞治疗渐冻技术路线（图
