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仍需当心IL-15的促肿瘤活性

发布日期:2024-05-27 浏览量:94

IL-15作为一种有效的促炎细胞因子,促进多种免疫细胞(CD8+ T细胞、NKT细胞、γδT细胞和NK细胞)活化和增殖,2022年5月23日,ImmunityBio向FDA递交IL-15超级激动剂N-803的上市申请,与卡介苗联合治疗卡介苗不响应的非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)。但是除了抗肿瘤活性,很多研究显示IL-15本身也有促进肿瘤的活性

IL-15及其受体

IL-15是一种多效细胞因子,最初被认为是T细胞生长因子,在体内连接先天和适应性免疫反应。IL-15属于四α-螺旋束细胞因子家族,由不同类型的细胞,如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、基质细胞、基质细胞、上皮细胞等共同产生。IL-15存在四种功能形式

o 可溶性单体形式(soluble IL-15,sIL-15)

o 可溶性复合物sIL-15/ IL-15Rα

o 反式递呈(transpresented IL-15,tp-IL15)

o 跨膜形式(transmembrane IL-15,tmbIL-15)

o

IL-15受体

IL-15与IL-2Rβ/γc异源二聚体结合(与IL-2共享,由IL-2Rβ和γc链形成)。IL-2Rβ/γc二聚体受体以中等亲和力结合IL-15 (Kd=0.27 to 2.5 nM)。通过激活Jak/Stat通路(Jak 1和3、Stat3和5)在细胞内转导信号。IL-15Rα链对IL-15具有特异性,并以高亲和力与细胞因子结合(Kd=10-80pM)。IL-15Rα与IL-2Rβ和γc链形成一个高亲和力的三聚体受体,允许细胞对低浓度的IL-15作出反应。IL-15Rα本身也能进行信号转导。IL-15与IL-15R结合

Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020

· sIL-15结合中等亲和二聚体IL-2Rβ/γc受体或高亲和力三聚体IL-15Rα/IL-2Rβ/γc受体。

· sIL-15/IL-15Rα复合体只结合IL-2Rβ/γc受体

· tpIL-15与膜IL-15Rα链结合

· tmb-IL-15通过IL-15Rα非依赖机制锚定在细胞膜上,此二者与IL-2Rβ/γc受体(反式递呈)结合。tp-IL-15要么在出现到细胞膜表面之前就在细胞内组装,要么sIL-15可能结合无细胞因子的膜结合IL15Rα。

Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020

不可裂解的tp-IL-IL-15/IL15Rα复合物,携带IL-15Rα EX2亚型,介导顺式和反式信号。

sIL-IL-15/IL-15Rα复合物携带NPR-IL-15Rα没有生物学活性(NPR, natural proteolytic release)。

不可切割的IL-15/IL-15Rα复合物携带IL-15Rα-IC-EX2a-AID亚型,介导反向信号。

sIL-15/IL-15Rα复合物携带IL-15Rα-IC3亚型,具有较高的生物活性。

IL-15促进肿瘤进展

血液肿瘤IL-15可能促进某些表达IL-15受体恶性细胞的生长,如人类T细胞白血病细胞、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)细胞、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病细胞和多发性骨髓瘤。

Front. Oncol.2022sIL-15Rα在健康人的血清中存在的水平很低,在疾病状态下高表达。例如,T细胞大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)的特征是血清中sIL-15Rα水平升高,由sIL-15Rα的自然脱落形式以及sIL-15Rα的选择性剪接形式组成,可能来自于不同细胞。此外,IL-15Rα在患者外周血单核细胞中表达上调。IL-15Rα的上调可以保护IL-15免受蛋白水解,降低细胞的IL-15反应阈值,而sIL-15Rα与单体循环IL-15(sIL-15)的复合物可能产生可溶性复合物。这两种事件都可能参与了疾病的进展。此外,LGL细胞表达tp-IL-15,通过顺式和反式信号传导,可以促进白血病细胞的扩增IL-15可作为淋巴瘤患者恶性T细胞生长生存因子。皮肤T细胞淋巴瘤患者的皮肤病变和PB T细胞显示IL-15 mRNA和蛋白均过表达。在这些患者中,恶性CD4+T细胞的存活在早期阶段依赖于微环境提供的IL-15,但在疾病进展过程中,恶性细胞通过自分泌IL-15的产生,可能自主地支持它们的生长和生存。在人类T细胞淋巴细胞病毒白血病中,病毒Tax蛋白诱导IL-15和IL-15Rα的产生,而这种IL-15自分泌环导致白血病的进展。在多发性骨髓瘤中,恶性浆细胞显示功能性IL-15受体,IL-15Rα链的表达增加和IL-15的自分泌产生,这些现象有利于恶性细胞的生存和增殖,独立于它们的微环境。实体瘤头颈部麟癌患者血清中sIL-15Rα水平升高和瘤内IL-15浓度较高,与临床预后较差高度相关。临床研究报告了肿瘤内IL-15浓度肺癌患者不良的临床预后之间的相关性。


Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020

原代黑色素瘤细胞培养产生的IL-15,参与了肿瘤逃逸机制和促炎信号的激活。类似地,在裸鼠体内注射低浓度的人重组IL-15(rhIL-15),会导致在皮下植入人黑色素瘤细胞时产生更具侵袭性的肿瘤。在转移性黑色素瘤患者的血清中检测到高水平的sIL-15/IL-15Rα,提示肿瘤内和/或循环的sIL-15/IL-15Rα复合物,可能有助于有利于肿瘤进展和免疫逃逸的肿瘤微环境的发展。肾内IL-15由管状细胞和皮质细胞产生,在维持上皮细胞内稳态中起着重要作用。相比之下,肾透明癌细胞(RCCs)不分泌IL-15,但表达tmb-IL-15,在RCCs中,重组IL-15(rhIL-15)和tmb-IL-IL5都能转导一种不平衡的信号,促进上皮间充质转化,从而作为致瘤因子。相比之下,肾癌干细胞表达IL-15Rα/IL-2Rβ/γc异三聚体受体。当该受体受到rhIL-15的刺激时,促进极化、非致瘤性和分泌IL-15的上皮细胞的产生,这些细胞像“正常细胞”一样能够自分泌IL-15。因此,IL-15可能同时显示促肿瘤和抗肿瘤作用,这取决于所涉及的肾癌细胞亚群。对70例结肠癌活检样本进行免疫染色,将人结肠癌细胞植入裸鼠,结果显示,IL-15是由转移性结肠癌细胞产生的,可诱导结肠癌附近粘膜增生,从而促进血管生成和肿瘤进展。此外,IL-15在体外促进人结肠癌细胞的增殖、运动性和侵袭性,并增加其对凋亡的抵抗力。相比之下,在人类患者中,约30%的转移性患者中IL-15表达的缺失与较低的T细胞密度、T细胞增殖的减少、复发的高风险和生存率的降低相关。

Azzi S, Gallerne C, Romei C, et al. Human renal normal, tumoral, and cancer stem cells express membrane-bound interleukin-15 isoforms displaying different functions. Neoplasia 2015;17:509–17.

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Isabelle C, Boles A, Chakravarti N, Porcu P, Brammer J and Mishra A (2022) Cytokines in the Pathogenesis of Large Granular Lymphocytic Leukemia. Front. Oncol. 12:849917. doi: 10.3389/fonc.2022.849917

来源:闲谈 Immunology

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