国内外围绕IL-15的开发的新药品种主要包括重组细胞因子、基因工程细胞疗法、细胞因子溶瘤病毒、IL-15超激活复合物、靶向IL-15的蛋白质等。
1，重组细胞因子
rhIL-15（北京凯因，全球I期）
KW-007，一种注射用重组人白细胞介素15（rhIL-15），主要适应症为晚期实体瘤等。目前共开展6项I期临床试验，已完成5项，其中， 2019年rhIL-15在晚期实体瘤患者中Ia期临床试验正在开展。
PEG- rhIL-15（Nektar Therapeutics| Pfizer Inc.| Merck全球临床2/3期）
NKTR 255，一种重组人IL-15的PEG缀合物，是一种靶向 IL-15 通路以激活人体先天性和适应性免疫的生物制剂，即IL-15受体激动剂。通过IL-15受体复合物的最佳结合，旨在激活IL-15通路，并在不诱导抑制性调节T细胞的情况下扩增功能优越的自然杀死细胞和促进记忆CD8+T细胞的存活和扩增。Nektar Therapeutics公司具有聚乙二醇化技术平台及多款聚乙二醇药物产品线。已开展临床试验6项，主要用于治疗复发性或难治性 B 细胞恶性肿瘤、血液系统恶性肿瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌以及恢复淋巴细胞。其中，一项在复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者中的2/3期研究正在开展。
2.新型免疫治疗因子
IL-15突变蛋白
Cugene正在开发一种基于可信赖的靶点生物学的精准免疫治疗设备，通过利用包括基于细胞因子的TILKine™和VitoKine多产品平台在内的独特精准工程化技术来改善患者的生活。基于2种平台已开发的两款工程化IL-15突变蛋白，目前均在临床前研究阶段。
肿瘤选择性IL-15
Xilio利用其专有的“地理精确解决方案”（GPS）平台，改造强效癌症免疫疗法，使其在肿瘤部位选择性地释放免疫系统的力量，将疗效最大化，同时降低与某些免疫肿瘤学疗法相关的显著毒性。该公司已建立了一条全资、肿瘤选择性、基于GPS平台的细胞因子和检查点抑制剂候选产品管线，其中，肿瘤选择性IL-15（XTX401），目前在临床前研究阶段。
3.细胞治疗（IL-15替代物）
CAR-NKT（Athenex，全球I期）
前期是Kuur Therapeutics公司开发，基于Kuur的CAR-NKT平台构建。2021年被Athenex收购，Kuur获得1.15亿美元的里程碑付款。
KUR-501是一款靶向GD2的 CAR-NKT 细胞疗法，也被设计用于通过分泌细胞因子IL-15来解决当前CAR免疫细胞治疗的关键局限性。针对复发/难治性高危神经母细胞瘤（R/R HRNB），处于I期GINAKIT2临床试验（NCTO3294954）中。2023年，因一名年轻的男性患者死亡，FDA强制暂停临床。公司正在制定一项安全风险缓解计划，以支持重新开放临床试验。
KUR-502是一款靶向CD19同种异体CAR-NKT疗法，针对复发/难治性淋巴瘤和白血病。2022年，公布的Ⅰ期临床数据显示较好的有效性。
KUR-503是一种靶向GPC3同种异体 CAR-NKT细胞产品，用于治疗肝细胞癌（HCC），将于2023年上半年启动IND。
CAR-T（Adecet，全球I期）
ADI-001 是针对CD20的研究性疗法，用于治疗复发或难治性B细胞NHL。2022年报告的I期临床研究数据表现出 75%ORR和69%CR，具有良好的安全性和耐受性。在既往自体抗CD-19 CAR T细胞治疗后复发的B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中的2期临床显示出100%的ORR和CR。计划2023年下半年启动关键性临床试验。
ADI-002，一种GPC3 CAR-γδ T产品，目前在临床前研究阶段。
TILs（Obsidian Therapeutics, Inc. 全球I期）
OBX-115是一种新型的工程化肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，使用Obsidian专有的 cytoDRIVE平台来控制其治疗中的蛋白质功能。具有调节膜结合的IL-15，同时提高细胞对抗实体瘤的功效和持久性。旨在消除同时使用IL-2治疗的需要，而传统的TILs具有毒性并需要昂贵的IL-2治疗。2022年在成人转移性黑色素瘤患者中I 期研究正在开展。
T细胞疗法
PRIME IL-15 （Repertoire Immune Medicines, Inc. 全球I期）
PRIME IL-15 (RPTR-147)是一种新型自体、非基因修饰的多克隆T细胞治疗候选物，装载有IL-15Fc纳米凝胶。依据DEPLOY平台，采用将IL-15与PRIME T细胞结合的纳米凝胶技术，将IL-15与PRIME T细胞结合，形成一种IL-15纳米凝胶。2019年开展一项I期临床试验（NCT03815682），用于治疗实体瘤、淋巴瘤。但目前已终止，原因暂不详。
另有RPTR-147-1、RPTR-147-2产品，信息暂不详。
TRQ-1501（Torque Therapeutics, Inc. 全球I/II期）
TRQ-1501（Deep IL-15）是一种研究性免疫细胞疗法，由患者自身的T细胞产生，该细胞可以靶向多种肿瘤相关抗原（PRAME，WT-1，SSX2，Survivin，NY-ESO-1）并加载与Deep IL-15（IL-15细胞因子的多聚体）锚定在T细胞表面。新型Deep-Primed T细胞疗法启动和激活可靶向多种肿瘤抗原的T细胞，并且其表面加载了免疫刺激药物，深入肿瘤微环境，激活免疫应答。目前在临床1/2期，用于治疗实体瘤、淋巴瘤。
红细胞疗法（Rubius Therapeutics, Inc. 全球II期）
RTX-240是一款“现货型”的、同种异体的、工程化共表达4-1BBL和IL-15TP的红细胞疗法；旨在通过刺激4-1BB和IL-15通路，激活并扩增T细胞和NK细胞的适应性和先天性免疫，以产生强大的抗肿瘤免疫反应。RTX-240的开发基于Rubius公司的RED PLATFORM®平台。“现货型”红细胞疗法的制备流程包括：从单个健康的O型血的志愿者体内收集CD34+造血干细胞，通过病毒载体转染技术对细胞进行基因改造，之后对细胞进行扩增和定向分化，使其分化为成熟的无核红细胞，最终制成细胞治疗产品。由于没有细胞核，治疗性红细胞不存在异体排斥现象，具有更广的患者适用性，也不需要担心编辑过的基因对人体产生影响。
2020年在实体瘤患者中开展一项1/2期临床试验，Rubius为节省开支，目前已终止试验。Rubius市值从18亿美元跌至1300万美元，最终在裁员、缩减研发管线、转型新平台等努力后，2023年宣布公司将进行清算和解散。
4.细胞因子溶瘤病毒
重组人IL12/15-PDL1B单纯疱疹I型溶瘤病毒（Virogin Biotech Ltd. / 中生复诺健，全球II期）
VG161 (重组人IL12/15-PDL1B单纯疱瘆I型溶瘤病毒注射液（Vero细胞））是一款新型抗肿瘤免疫增强型!型单纯疱疹溶瘤病毒，用于实体瘤治疗。它同时携带IL12、 IL15 和IL15 受体a亚基（IL15/15RA）和PD-L1阻断肽(PDL1B）的基因，是全球首个可实现一个病毒表达4个具有协同性抗肿瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。VG161是中生复诺健基于SYNERLYTIC自研技术平台开发的首款产品，通过局部溶解肿瘤和系统性激活抗肿瘤免疫发挥作用。VG161在中国开展的临床研究中取得较积极的效果，2023年美国FDA授予VG161孤儿药资格，主要用于治疗肝内胆管癌（ICC）。
另一家江苏金迪克也在开发，在临床前研究阶段。其它不详。
重组人IL12/15单纯疱疹I型双调控溶瘤病毒（中生复诺健，全球I期）
VG201（VG2025，重组人IL12/15单纯疱疹I型双调控溶瘤病毒注射液）是基于转录与翻译双重调控 （TTDR）机理的潜在"first-in-class“溶瘤病毒在研产品。复诺健独家的TTDR病毒骨架通过对病毒复制必要基因的调控而非删除，来实现病毒的肿瘤特异性溶瘤作用。VG201还搭载了多个外源基因，以期协同激活先天性及适应性抗肿瘤免疫。2022年一项在晚期恶性实体瘤患者I 期临床研究正在招募。
5.工程菌微生物疗法（Actym Therapeutics, Inc.）
ACTM-838属于主打STACT候选药物，该药物编码了IL-15和一种工程化的STING变体，属于一种减毒鼠伤寒沙门氏菌疗法，可将活性成分直接递送到驻留于肿瘤的免疫细胞。STACT免疫疗法平台，是一种经静脉给药、可编程、无严重毒性、基于微生物的治疗模式，它可以在肿瘤中自然富集，可以作为单一载体特异性递送有效载荷组合。2023年初Actym公司完成了3400万美元的A轮融资，以推进基于这一平台的免疫疗法的开发。目前ACTM-838在临床前研究阶段。
6.融合蛋白
细胞因子+抗体
IL-15-Fc（江苏奥赛康，全球I期）
ASKG-315，一种重组人IL-15前药-Fc融合蛋白，是细胞因子前药技术平台SmartKine孵化的首个细胞因子类药物。ASKG315在正常的系统循环中主要以完整的前药形式存在，可以避免系统水平的“cytokine sink”，可在肿瘤微环境中被定点激活，从而刺激NK细胞和Teff细胞的扩增和激活，提高药物疗效的同时可显著降低系统毒性。2022年两项临床试验正在开展。
IL-15+PD-1抗体融合蛋白（AskGene Pharma, Inc./江苏奥赛康，全球I期）
ASKG-915，一种PD-1抗体/IL-15前药双功能融合分子，是公司前药技术平台SmartKine孵化的首个抗体-细胞因子融合蛋白。ASKG-915在正常的系统循环中以完整的前药形式存在，可通过PD-1抗体实现肿瘤靶向性，并通过公司专利技术实现在肿瘤部位被局部激活，从而刺激免疫细胞的扩增和激活，在提高药物疗效的同时可显著降低系统毒性。SmartKine在细胞因子上加入了掩蔽蛋白，只有在肿瘤微环境中才会释放，从而保证了安全性。2022年已在美国开展临床试验，2023年在中国用于晚期实体瘤的临床试验申请已获得受理（CXSL2300116）。2022年奥赛康前三季度研发费用达3.90亿元，同比增长58.95%。截至目前，已有8款1类新药在研。
IL-15+抗体+抗体（三特异性）融合蛋白
为了解决在冷冻-解冻过程中潜在的活力和/或活性丢失以及体内缺乏持久性等细胞治疗中这些特有的问题，GT Biopharma公司开发特有的三特异性NK细胞结合 (TriKE)平台和四特异性NK细胞结合 (TetraKEs)平台。基于TriKE平台的候选产品是一种蛋白质免疫结合器，与NK细胞结合，并以肿瘤细胞为靶点，而同一种TriKE蛋白会刺激NK细胞生长因子IL-15，从而显著增加针对肿瘤免疫治疗的细胞数量。
新型融合蛋白
蛋白复合物（超级激动剂）
IL-15/IL-15Rα融合蛋白
此类产品为一种白细胞介素15（IL-15）蛋白复合物，由可溶性融合蛋白（I）和（II）组成，其中，（I）为IL-15多肽或其功能性片段，（II）为IL-15Rα多肽或其功能性片段。相关在研产品如下：
① NIZ985（Heterodimeric interleukin 15，诺华，全球I期）是IL-15和IL-15Rα的重组异二聚体形式，一种「超级激动剂」，能够增强 IL-15/IL-15Rα 信号通路，同时降低潜在的炎症反应。该治疗方式目前已开展临床I期，还没有在大量的胰腺癌患者中进行测试。
② SHR 1501（恒瑞，全球II期），是一款IL-15融合蛋白，通过刺激体内T细胞、B细胞和NK细胞增殖，发挥调动机体免疫系统清除体内异物(如肿瘤)的作用。该产品主要在研适应症为膀胱癌。目前全球最高研发状态在临床II期。
③ Nanrilkefusp alfa（以前称为SOT101）（SO-C101，SCTbio as | Merck & Co., Inc， 全球II期）是IL-15和IL-15受体αsushi+结构域的融合蛋白，一种 IL-2/IL-15 Rβγ 超激动剂。是SOTIOIL-15技术平台的主要候选者。2019年开展临床I期，2022年正在开展临床II期。SCTbio as公司的产品还有SOT201，是由PD-1抗体和蛋白复合物组成，其中IL-15经过突变降低了和IL-15Rβγ的亲和力。SOT201使用了IgG4-Fc，具备较弱的ADCP活性，能够增加半衰期。其它信息暂不详。
蛋白复合物+抗体（双特异性蛋白）
IL-15/IL-15Rα+抗CTLA-4抗体融合（全球II期）
JK 08（Salubris Biotherapeutics, Inc. 全球II期），一种IL-15/IL-15Rα复合物与抗CTLA-4抗体的融合蛋白，靶向 CTLA-4 的 IL-15 抗体融合蛋白。JK08通过CTLA-4抗体结构域引导IL-15的有效免疫刺激，用于T调节细胞耗竭和逆转可能导致癌症进展的免疫抑制。主要用于实体瘤，正在准备临床。信立泰生物治疗公司SalubrisBio于2023年3月宣布获得中国深圳信立泰制药的3500万美元融资。
IL-15Rα/IgG1 Fc融合蛋白（申请上市）
ALT-803，是一种新型重组二聚体蛋白复合物生物制品，以IL-15为基础进行改良和重组，由与IL-15受体α/IgG1 Fc融合蛋白结合的IL-15突变体（IL-15N72D）组成，通过与βγ-T细胞受体结合直接刺激CD8 + T细胞和NK细胞，同时避免刺激T-regs（T调节细胞）。ALT-803是一种IL-15超激动剂。将半衰期从4h提高到长达25h。在药效强度和药代动力学等方面出现重大改善。其原研机构Altor BioScience Corp.在申请上市阶段，预计2023年5月获批上市，将药物与卡介苗一起使用，以治疗伴或不伴有Ta或T1疾病的BCG无反应非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）原位（CIS）患者。国内北科生物在研，目前在临床3期。
IL-15Rα/IgG1 Fc+αPD-L1融合
ALT -809在ALT -803的基础上直接把PD-L1抗体的scFv融合到IL-15RαSushi-Fc的N端，中间没有linker，不知道是否影响了IL-15的亲和力。另外N-809使用了IgG1-Fc，是对称性的三功能融合蛋白。暂无其它详细信息。
IL15/IL15Rα-Fc+ LAG3抗体Fc片段融合
LAG3-targeted IL15 Fc fusion proteins (Xencor，inc. )，一种靶向的异源二聚体Fc融合蛋白，其包含IL15/IL15RαFc融合蛋白和LAG3抗体片段Fc融合蛋白。目前在临床前研究阶段。
三联、四联蛋白复合物（HCW Biologics Inc. 全球II期）
TOB™平台是一个专有的免疫治疗药物设计和发现平台，利用这种模块化、可调的技术，开发出新型的免疫治疗候选产品，能够激活和瞄准期望的免疫反应，同时阻止不必要的免疫抑制活动。HCW公司基于其TOBI™ 平台开发了几种三联激动剂和四联激动剂等。
7.疫苗
Anti-interleukin-15-vaccine(Center For Genetic Engineering And Biotechnology，全球I期)，一种治疗性疫苗，正在开发，目前在临床I期。暂无详细信息。
8.合成多肽
BNZ-1（Bioniz Therapeutics, Inc./ Equillium, Inc. II期），一种细胞因子IL-2、IL-9和IL-15的选择性抑制剂，是一种新型免疫调节药物候选物，PEG化肽拮抗剂。目前在临床II期。
EQ102（Equillium, Inc.I期）为IL-15和IL-12多细胞因子抑制剂，能同时阻断这两种细胞因子介导的信号通路。目前正在I期。
BNZ-2（Bioniz Therapeutics, Inc），一款IL-15和IL-21选择性抑制剂。正准备I期。
9.单双抗
以IL-10为靶点的单抗及双抗类药物目前均在研发，暂无上市，暂不阐述此类产品详细
逐典提供具有超高活性的细胞因子IL-15
L-15 Pro是通过精准分子设计得到的超高活性L-15，生产中解决了1L-15稳定性差，容易形成异构体的问题，纯化过程不依赖反相层析，溶波中更加稳定。IL-15Pro对IL-15受体亲和力比野生型提高100倍以上，对NK细胞增殖能力提高20倍。
逐典白介素15(IL-15)特点：
1.高活性，对细胞刺激效果更好
2.不容易形成异构体，批间使用更稳定
3.高纯度，特异性更强
4.无动物源，减小外源病毒引入风险
5.GMP级别和科研级别均可提供
实验数据：
1. SDS-PAGE和SEC-HPLC纯度测定
非还原及还原的SDS-PAGE 显示蛋白分子量约15kDa(左)，未见杂蛋白活性数据;SEC-HPLC尺寸排阻色谱显示高纯度，无聚集体产生(右)
2. IL-15 Pro结合活性测定
SPR结果显示，IL-15Pro对IL-15受体亲和力提高100倍人源CD122(IL-15R-beta)与IL-15Pro的Kd=0.51nM
3. IL-15 Pro细胞活性测定
IL-15 Pro对NK细胞(NK92)的增殖能力能够提高20倍
