白细胞介素-2（interleukin 2），简称白介素-2（IL-2），在趋化因子家族中扮演着重要的角色，参与机体免疫反应的表达和调节，已广泛应用于肿瘤治疗的佐剂。

一，IL-2家族和分类

白介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子（Cytokine），最初由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，由此得名。1979年，第二届国际淋巴因子专题会议将免疫应答过程中白细胞间相互作用的细胞因子统一命名为白介素（Interleukin，IL），根据新确定的因子依次命名，例如IL-1、IL-2……。目前至少发现了38种白介素，分别命名为IL-1~IL-38。白介素功能复杂，形成网络，复杂重叠，在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应[1-2]。

IL-2属于淋巴细胞活素，曾以胸腺细胞刺激因子（Thymocyte stimulating factor，TSF）、T细胞生长因子（T cell growth factor,TGF）等称之。IL-2家族（γc家族）有5个成员，是信号传导依赖于γc链（commonγ chain）的一组细胞因子，包括IL-2、IL-4、IL-13、IL-15和IL-21[1-3]。

二，IL-2的结构和分布

IL-2是1981年发现一种分子量15 KD、含有113个氨基酸残基的糖蛋白。1983年，Taniguchi等成功克隆出人类IL-2基因，其位于4号染色体上，包含4个外显子和3个内含子，长度大约5 Kb。在结构上，IL-2空间结构由4个反向平行的α螺旋核心和小β片段组成[4-6]。IL-2主要由CD4+T细胞在抗原刺激后产生，也可以由CD8+T细胞、NK T细胞、肥大细胞、单核细胞和骨髓树突状细胞（MDC）产生[6-10]。

IL-2与细胞膜上的IL-2受体（Interleukin receptor，IL-2R）特异结合后发挥多种生物学功能[10-15]。IL-2R常在IL-2的靶细胞表面可表达，包括T细胞、NK细胞、B细胞及单核-巨噬细胞等。IL-2R是一个复合体，包含3条多肽链，1条为调节亚基的α链，分子量55 KD；两条为信号亚基，即β链和γ链，分子量分别为75 KD和64 KD。α链的胞内区较短，不能向细胞内传递信号，而β链和γ链的胞内区较长，具有传导信号的能力。3种肽链单独与IL-2结合的亲和力较低，只有同时表达才能产生高度亲和力。

三，IL-2的信号通路

IL-2是正常免疫功能的关键调节因子，能与细胞膜上的IL-2R复合体发生效应，产生信号而发挥作用。IL-2通过IL-2受体复合体发送信号，该复合物由两个重要的信号亚基（IL-2Rβ、IL-2Rγ）和一个亲和力调节亚基（IL-2Rα）组成。IL-2/IL-2R信号主要是通过IL-2Rβ、IL-2γ亚基胞内区进行传递[18]，主要涉及以下3种信号传导途径[10,18-20]。

（1）JAK-STAT信号途径。IL-2Rβ、IL-2Rγ上分别存在JAK1、JAK3的结合位点[16-17]，当IL-2与受体结合后，JAK激酶活化STAT-5上的磷酸化位点，STAT-5磷酸化后进行二聚化，然后迁移至细胞核调控相关基因的表达。除STAT-5外，STAT-1、STAT-3也能够以同样的方式活化。该信号途径主要是与T 细胞的生长、效应T细胞的分化和功能相关。持久性T细胞免疫中CD8+记忆T细胞反应必须有IL-2的参与[10,21-23]，IL-2是许多T细胞反应的必要条件。

（2）JAK-SHC-Ras-MAPK信号途径。当JAK激酶活化后，同样可以活化IL- 2Rβ、IL-2Rγ自身的磷酸化位点，从而和SHC（src homology 2 domain containing）发生相互作用，再通过Ras、Raf，最后完成对MAPK的活化。该信号途径主要是与细胞生长增殖相关[27-28]。

（3）JAKPI3K-Akt/p70 S6信号途径。和其他细胞因子一样，IL-2/IL-2R同样可以活化PI3K， JAK1在一定程度上可以活化PI3K，活化的PI3K随后可以活化其下游的信号分子Akt、p70 S6。该信号途径与诱导活化细胞的死亡相关。有研究表明，一些治疗也与信号途径的调节有关[29-30]，也与细胞的迁移、粘附及肿瘤血管生成等人类肿瘤的发生发展密切相关。另外，与其他细胞因子一样，IL-2信号传递同样受到细胞因子信号抑制物（Suppressor of cytokine signaling，SOCS）家族蛋白的负调控。SOCS-3磷酸化可以抑制STAT-5磷酸化和T细胞增值，进而调控IL-2应答[25,31]。

四，IL-2的功能及生物学活性

IL-2是T细胞衍生的常见细胞因子。它在T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞和少突神经胶质细胞等许多其他类型细胞的生长和分化中起着至关重要的作用。IL-2主要由T细胞产生，以自分泌和旁分泌方式发挥效应[10]。

IL-2生物学活性如下。

（1）刺激T细胞生长：IL-2生物学功能很广泛，能够对多种细胞类型如T细胞、B细胞、NK细胞等产生作用，其中最显著的作用是影响T淋巴细胞的生长。

（2）诱导细胞毒作用。IL-2可以使接受刺激信号的CD8+T细胞活化为细胞毒T细胞（Cytotoxic T Lymphocyte，CTL）发挥细胞毒的杀伤作用。另外NK细胞活性和细胞毒都依赖于IL-2。静止的NK细胞上只表达IL-2R的β链和γ链，对IL-2的亲和力低，只能对高浓度的IL-2发生反应，大剂量IL-2诱导的淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activatedkillercell，LAK）活性主要是NK细胞。活化NK细胞，表达IL-2R的α链，是高亲和力的受体，低剂量IL-2使NK细胞产生IFNγ、TNFβ和TGFβ等因子，促进非特异性细胞毒素。

（3）对B细胞的作用。IL-2促进B细胞的生长及分化。活化的或恶变的B细胞表面表达高亲和力IL-2R，但是密度较低;高密度的IL-2可诱导B细胞生长繁殖，产生抗体。

（4）对巨噬细胞作用。人类单核-巨噬细胞受到IL-2的持续作用后，其杀菌力、细胞毒性均明显增强，分泌细胞因子的能力也得到加强[32-39]。

总之，IL-2能够激活T细胞产生细胞因子；刺激NK细胞增殖，增强NK的杀伤活性及细胞因子产生，诱导LAK细胞产生;促进B细胞增殖和分泌抗体；激活巨噬细胞等。IL-2通过三条信号通路对免疫细胞活化、生长、分化、生存和细胞因子产生进行调节。

五，IL-2与肿瘤临床应用

免疫系统可以对抗肿瘤细胞，这一点早已证实。IL-2是第一种成功应用于癌症患者治疗的细胞因子。这是因为它不仅可以促进NK细胞，还能促进T细胞，诱导和增强细胞毒活性。在过去20年中，IL-2在不影响T细胞活性的情况下扩展T细胞的潜力，使得它作为癌症患者免疫治疗剂的作用得到确认[1-2]。

据报道，1988年，UFDP批准了IL-2用于转移性黑色素瘤患者的治疗。1992年研究其应用于肾细胞癌患者治疗的结果，显示需要大剂量IL-2，有明显的剂量依赖性毒性反应[40-41]。IL-2应用于癌症患者可见明显的治愈和持久癌细胞衰退。2007年，有研究利用IL-2基因修饰的肿瘤细胞说明，包含IL-2的外分泌体可以诱导抗原特异性的Th1方向的免疫应答，并且使CTL发挥更有效的免疫作用，从而对肿瘤的生长产生显著的抑制作用。这些研究说明了IL-2/IL-2R在免疫应答中的重要作用，为肿瘤患者治疗提供新的方向。

2015年，Klatzmann等证明低剂量的IL-2也能使Tregs发挥作用，这一发现使IL-2免疫治疗在临床上成为可能，且进一步研究促使了细胞免疫疗法的发展[42-43]。研究显示，IL-2是免疫功能的关键调节因子，不仅可以对抗HR-HPV感染，而且可以发挥抗肿瘤作用。IL-2也可诱导免疫细胞活化产生IFN-γ，IL-2和IFN-γ都可以抑制肿瘤细胞增殖，利于宫颈癌细胞的清除[44]。

总之，在免疫治疗方面，基于该细胞因子可促进CTL增殖的活性，IL-2已用于多种肿瘤患者的生物治疗[11]，除了适用于肾癌、恶性黑色素瘤及癌性胸腹腔积液的治疗，也可以适用于其他恶性肿瘤和免疫功能低下患者的综合治疗[45-48]。

六，逐典生物改良型细胞因子Human IL-2Pro(GMP级别）