文章来源公众号：药研共进社
全球已有超过20款in vivo CAR-T管线处于临床前或临床早期开发阶段，技术路线呈现多元化竞争格局。Interius、Umoja、EsoBiotec等企业以慢病毒载体技术为核心，成为该领域的全球第一梯队玩家。
Interius INT2104：靶向CD20，聚焦B细胞肿瘤INT2104由Interius BioTherapeutics开发，在2024年10月在澳大利亚完成了首例患者给药，成为全球首个进入人体临床试验的体内CAR-T疗法。随后在2025年，该试验扩展到了欧洲，获得了德国监管机构的批准。后续计划2026年提交BLA。抗CD20单链抗体(scFv)识别B细胞表面CD20抗原，触发对B细胞恶性肿瘤的特异性杀伤。INT2104的靶向递送通过慢病毒载体整合的工程化融合蛋白（Fusogen）和Binder实现：- 专有融合蛋白：对水疱性口炎病毒G蛋白（VSV-G）进行突变，阻断其与低密度脂蛋白受体（LDLR）的天然结合，同时保留pH依赖性膜融合能力；
- CD7结合剂：采用人源化且与食蟹猴（NHP）交叉反应的单链抗体（scFv），结合人IgG1骨架的支架结构，特异性靶向CD7⁺细胞。
在进行体内实验之前，体外实验验证“双组件协同作用” 的精准靶向：体外实验显示：INT2104搭载GFP报告基因载体时，对CD7⁺靶细胞呈剂量依赖性转导（病毒颗粒数越高，转导率越高）。对照实验：将INT2104添加至CD7⁻ B细胞系（如Raji、DB）时，几乎无转导发生。对10例独立人源供体的PBMCs筛查显示，T细胞（包括CD4⁺与CD8⁺亚群）和NK细胞是血液中表达CD7的主要细胞类型。 这些细胞是INT2104的潜在作用靶标，预期通过其介导治疗效应。通过人原代PBMCs模型验证了INT2104的精准性/高效性/可转化性：精准性：仅转导CD7⁺的T/NK细胞，B细胞脱靶率极低；可转化性：原代细胞数据直接支持人体临床试验可行性。协同价值：CAR-T（长效清除）与CAR-NK（快速杀伤）联合。- 活化的人原代PBMCs与INT2104共育后，可生成CAR⁺的CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞及NK细胞。
- CAR⁺细胞与B细胞肿瘤靶标共培养后，呈现剂量依赖性杀伤效应。
所有CAR⁺效应细胞均来自T/NK细胞，确保杀伤力集中于CD20⁺肿瘤细胞。即使是超高剂量（MOI 10¹³）仍无脱靶，支持临床安全探索高剂量强化方案。制造CAR⁺B细胞来模拟最坏脱靶情况，观察INT2104生成的效应细胞能否清除首先，INT2104转导的免疫细胞能无差别杀伤CAR20⁺GFP⁺ B细胞，证明不存在漏网之鱼图表里杀伤曲线是漂亮的下行趋势；最后，原始B细胞群体中转导率本就低于0.5%。这些数据层层递进，彻底排除了耐药性肿瘤产生的可能性，扫除了关键的脱靶安全性质疑。向移植人CD34⁺细胞的NSG小鼠静脉注射INT2104后：
向NSG MHC-I/II双敲除小鼠注射INT2104后，可控制已建立的Raji B细胞肿瘤：剂量指导价值：
最低有效剂量：6.0×10⁵ TU
2021年，Interius 完成7600万美元A轮融资（由Cormorant Asset Management领投），估值未公开但跻身细分赛道头部，与Umoja、EsoBiotec（阿斯利康收购）并列体内CAR-T第一梯队，进度领先多数竞争者。国内济因生物、星锐医药等虽布局类似技术，但Interius的双细胞协同机制和临床进度暂未遇直接对标对手。
