已上市 ADC 药物靶点全景解析：HER2 与 c-Met 的核心作用及靶向逻辑

文章来源于公众号：医药学术作者：医药学术编辑部

【前言】

抗体偶联药物（ADC）犹如精准制导的“生物导弹”，正以前所未有的速度改写疾病治疗格局。它将高特异性的单克隆抗体与强效细胞毒性药物“弹头”巧妙连接，实现了对肿瘤细胞的精准识别与高效杀伤，显著提升了治疗窗口。而ADC药物的核心灵魂，在于其选择的“靶点”—细胞表面那些特定的抗原“灯塔”。靶点的选择，直接决定了导弹能否精准锁定目标、有效内化并释放致命火力，是ADC药物成败的关键所在。

靶点特性，决定成败

▼ 特异性：是否在目标细胞高表达，而在正常组织低表达？

▼ 内化效率：抗体结合后，能否高效被肿瘤细胞“吞入”？

▼ 表达水平与异质性：靶点丰度是否足够？肿瘤内部表达是否均匀？

▼ 生物学功能：是否参与例如，肿瘤生长、存活或转移？

据小编统计，全球已有57款ADC药物成功上市（包括生物类似物，见图1），它们所瞄准的靶点图谱，既体现了当前研究的成熟方向（如HER2、CD30、TROP2、Nectin-4、CD79b等），也揭示了未来探索的巨大潜力。

本文将带您解析这些已上市ADC药物的核心靶点中的蛋白质类靶点，深入剖析其选择背后的科学逻辑，以及不同靶点所展现出的独特治疗价值与市场格局。理解这些“灯塔”的奥秘，是把握ADC领域飞速发展脉搏、洞悉未来创新方向的关键钥匙。让我们一同开启这场关于疾病精准制导核心的深度探索之旅！

图1 已上市ADCs靶点类型

由图1可知，已上市ADCs药物中，靶向蛋白质类靶点药物最多。见表1。

表1 靶向蛋白质类靶点ADC

【c-Met】

c-Met（肝细胞生长因子受体）是一种受体酪氨酸激酶（RTK），在正常组织中参与组织修复和胚胎发育，但在肿瘤中：

▼ 异常高表达：常见于肺癌（尤其NSCLC）、胃癌、肝癌等实体瘤；

▼ 驱动恶性表型：促进肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成；

▼ 耐药机制：与EGFR抑制剂（如奥希替尼）耐药高度相关。见图2。

图2 c-Met在肺癌发生发展中的作用

靶向c-Met的ADC中，单克隆抗体特异性识别肿瘤细胞表面的c-Met，将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞。当ADC与c-Met结合后，通过内吞作用进入细胞，在溶酶体等细胞器中释放细胞毒性药物，诱导肿瘤细胞凋亡。除此之外，部分载荷（如MMAE）可穿透细胞膜，杀伤邻近低表达c-Met的异质性肿瘤细胞。

【HER2】

HER2（ERBB2）受体酪氨酸激酶在15–20%乳腺癌、13–20%胃癌及部分肺癌/结直肠癌中扩增或过表达，导致持续增殖信号。HER2位于细胞膜，无配体即可形成同源二聚体激活下游通路（PI3K-AKT/mTOR, RAS-MAPK），是理想靶标。HER2-抗体复合物可快速内化，高效递送细胞毒载荷。

靶向HER2的ADC主要优势在于：

▼ 精准靶向：单抗（如曲妥珠）特异性结合HER2过表达肿瘤细胞（正常组织低表达），降低脱靶风险。

▼ 载荷高效递送：内化后连接子在溶酶体裂解（如可裂解连接子），释放强效细胞毒药物（如DM1/DXd）。

▼ 克服传统治疗局限：解决HER2异质性（仅部分细胞高表达）；绕过小分子抑制剂耐药（如TKI激酶域突变）。

▼ 旁观者效应：疏水性载荷穿透细胞膜，杀伤邻近HER2低表达/阴性肿瘤细胞。见图3。

图3 Trastuzumab emtansine 作用机制

【小结】

在已上市的ADC药物版图中，靶点特性直接决定了“生物导弹”的精准性与杀伤力。通过对HER2、c-Met等核心靶点的解析，我们清晰看到三大关键逻辑：

▼ 靶点的“可成药性”是基石

c-Met在肺癌、胃癌中驱动耐药与转移，其内化特性使ABBV-399等ADC能突破小分子抑制剂局限。

HER2凭借膜表面高表达、强内化能力成为最成功靶点（占上市ADC近50%），催生了T-DM1、DS-8201等跨时代药物。

▼ 突破治疗边界的核心策略

扩大适应症：DS-8201凭“旁观者效应”攻克HER2-low乳腺癌，改写诊疗指南；

克服耐药：c-Met ADC靶向EGFR耐药肺癌，为耐药患者提供新选择。

▼ 挑战驱动技术迭代

脱靶毒性（如DS-8201的间质性肺炎、c-Met ADC肝损伤）倒逼连接子/载荷革新；

耐药机制（靶点丢失、信号代偿）催生双抗ADC、联合疗法等解决方案。

随着TROP2、Nectin-4、CD79b等新靶点药物接连上市，ADC的靶点图谱正加速扩张。而下一代双抗ADC、条件激活毒素等技术的崛起，将推动“精准制导”进入智能时代——唯有读懂靶点，方能驾驭未来。

已上市ADCs药物靶点全景解析（一）