作为一种新型靶向蛋白降解技术，溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）通过将目标蛋白运输至溶酶体进行降解。传统的LYTAC依赖于甘露糖-6-磷酸受体（CI-M6PR）或去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）等溶酶体转运受体（LTR），但可用受体种类的有限性制约了该技术的发展。
叶酸受体α（FRα）在多种实体瘤中过表达，而在非恶性组织中表达有限。FRα对叶酸具有高亲和力，因此已被广泛应用于药物递送策略。然而，FRα作为溶酶体转运受体在蛋白降解中的潜力尚未被充分探索。
来源：Nature Chemical Biology
近日，军事医学研究院周辛波、钟武，以及中国医学科学院北京协和医学院邓洪斌等研究人员在Nature Chemical Biology杂志发表论文。他们发现FRα是一种新型的溶酶体转运受体，能够促进膜蛋白的溶酶体降解。基于这一发现，他们开发了新型蛋白靶向降解平台——叶酸受体靶向降解嵌合体（FRTAC）。该平台能够高效靶向降解膜蛋白，展现出良好的癌症治疗应用前景。
图1. FRTAC示意图
研究人员采用多价交联策略，将15-20个叶酸分子通过PEG1000连接子连接到靶向抗体（例如靶向EGFR的西妥昔单抗、靶向PD-L1的阿替利珠单抗），构建了两个FRTAC分子：靶向EGFR的FR-Ctx和靶向PD-L1的FR-Atz。
多价叶酸显著增强了FRTAC与FRα的结合亲和力，其Kd达到10⁻⁵nM，相较于单价叶酸（Kd=1.06nM）提升了近万倍，同时靶向抗体的亲和力保持不变。
动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）分析表明，FRTAC促使 上一篇：逐典小课堂|重组蛋白Q&A全解析第二弹继续！ 下一篇：细胞组织消化，酶的选择太关键！
