本文来源于微信公众：医药魔方Pro 作者：三巨木
癌细胞通过肿瘤细胞外囊泡（tumor extracellular vesicles，TEV）介导的细胞间和组织间通讯，促进远端器官转移前生态位（pre-metastatic niche）的形成，最终导致肿瘤转移复发。理论上，抑制TEV功能是抑制肿瘤转移极具前景的策略。然而，如何高效且选择性地抑制TEV功能仍面临巨大挑战。
6月24日，南方医科大学生物医学工程学院汪枭睿教授团队在Nature Cancer杂志发表论文，他们开发的新型脂质化纳米光敏剂，能够主动追踪并破坏TEV，从而实现对肿瘤生长和转移的同步抑制。
来源：Nature Cancer
研究人员首先采用“邻位亲水分子工程”策略，合成了表面暴露棕榈酸（PA）的纳米颗粒（NP1）。NP1呈均匀球形，流体动力学直径约41nm，表面带负电荷，并在水、PBS和含血清培养基中表现出良好的胶体稳定性。
实验表明，NP1不仅能被肿瘤细胞高效摄取，还能在摄取后部分被外泌，并特异性地整合到肿瘤细胞分泌的TEV（包括大微囊泡LEV和小外泌体SEV）中，实现了在肿瘤细胞“内”和肿瘤细胞“外”（即TEV内）的双重空间分布。这种独特的TEV追踪能力依赖于其表面暴露的PA分子，并通过脂筏介导的内吞途径进入细胞。
图1. NP1的结构及表征
接下来，在NP1的基础上，研究人员将临床验证的光敏剂二氢卟酚e6（Ce6）共价结合到聚合物上，构建了具有光动力治疗（PDT）功能的脂质化纳米光敏剂NP3。NP3继承了NP1的双重空间分布特性。在近红外光（660nm）照射下，位于肿瘤细胞内和TEV内的NP3能够同步产生活性氧（ROS）。
这种双重作用机制带来了显著的抗肿瘤效果：细胞内的ROS可直接杀伤原发肿瘤细胞；TEV内的ROS可破坏TEV的结构和功能，特别是显著下调TEV中关键的促转移因子（如Lin28B、PD-L1、TGFβ1）的表达，这阻断了TEV介导的细胞间/组织间通讯，抑制了转移前生态位的形成和肿瘤细胞的侵袭迁移能力。
图2. NP3对肿瘤生长和转移的抑制作用
体内实验显示，抑制原发肿瘤与转移方面，在多种癌症模型中，NP3联合光照显著抑制原发肿瘤生长（例如在MDA-MB-231模型中抑制率达88%），并有效减少肺等远端器官的转移结节。组织学分析显示NP3联合光照组肿瘤组织出现广泛坏死和凋亡。
图3. NP3同时抑制原发肿瘤和转移
破坏转移前微环境方面，将经NP3联合光照处理的B16F10细胞来源的TEV（TEVNP3/light）注射给小鼠，再进行肿瘤细胞攻击，发现其失去了促进肺转移的能力。组织学和免疫荧光显示，注射TEVNP3/light的小鼠肺组织中转移灶显著减少，且转移前生态位标志物的表达被有效抑制。
图4. NP3使TEV失能可抑制转移前生态位的形成并阻止肺转移
最后，研究人员还发现，NP3与抗PD-L1抗体联用可显著增强免疫协同治疗效果。在双侧4T1肿瘤模型中，NP3介导的原发灶PDT不仅有效抑制了原发肿瘤（82%抑制率），对未照射的远处转移瘤也有抑制效果（31%抑制率）。当与抗PD-L1联用时，对原发肿瘤和远处转移瘤的抑制效果均达到最优（分别为92%和86%抑制率）。
综上所述，该研究成功开发了一种创新的脂质化纳米光敏剂NP3，首次实现了对肿瘤细胞及其分泌的TEV的同步靶向和破坏，克服了高效选择性靶向TEV的难题，为转移性肿瘤的治疗提供了一种“一石二鸟”的新策略。
